12 CASOS CLÍNICOS FARMACOLÓGICOS

Fonte Casos Clínicos: INFARMA - Publicação do Conselho Federal de Farmácia V.2 No. 1 a 6

12.1 Caso 1.

        O paciente João Paciente após ser consultado pelo Dr. Farmacônio Interactio, recebeu as seguintes receitas:
• Valium (diazepam) 10mg -uma caixa: tomar 1(um) comp. 3 x ao dia
• Trandate (labetalol) 200mg - uma caixa: tomar 1(um) comp. 2 x ao dia
• Tagamet (cimetidina) 200mg - uma caixa : tomar 1(um) comp. 3 x ao dia às refeições.

        O Farmacêutico já sabe que:

• foi prescrito ao paciente, como anti-hipertensivo, Trandate.
• Há anos recebe para a terapia de úlcera Tagamet.
• Devido uma micose sistêmica usa Nizoral.
• Valium lhe foi receitado face apresentar distúrbios psicossomáticos (inclusive a úlcera gástrica).
• O Sr. Paciente nasceu em 11.11.49.
• Deve identificar o comprador no verso da receita normal.

QUAL É A ATITUDE DO FARMACÊUTICO NESTE CASO?

INTERAÇÃO TRANDATE - TAGAMET?

        Alguns beta-bloqueadores, como o labetalol (Trandate), sofrem uma forte metabolização na passagem pelo fígado (efeito de primeira passagem). Fala-se também de efeito de primeira passagem quando um fármaco é biologicamente inativado pela primeira passagem nas paredes gástricas, no pulmão ou no sangue portal e, com isto, fica disponível uma concentração reduzida no organismo. A metabolização do labetalol depende fortemente da irrigação sangüínea do fígado. Cimetidina (Tagamet) bloqueia o sistema metabolizador citocromo P450 no fígado e pode, além disto, reduzir a irrigação sangüínea hepática. Com isto a concentração sangüínea do labetalol aumenta consideravelmente. Esta interação também deve ser esperada para alprenolol, carazolol, metoprolol. Oxprenolol, penbutolol e propranolol devido sofrerem os mesmos efeitos de primeira passagem.

RECOMENDAÇÃO:

        Beta-bloqueadores não possuem uma curva de dose-efeito muito inclinada. Devido a este fato, não é de se esperar um agravamento dos efeitos colaterais ligados a esta interação. Porém. Os beta-bloqueadores devem ser dosados no início da terapia com muito cuidado. A alternativa sugerida consiste em utilizar beta-bloqueadores sem efeito de primeira passagem (sem depuração pré-sistêmica), como nadolol, Pindolol, sotalol e timolol.


INTERAÇÃO VALIUM - TAGAMET?

        Diazepam é desmetilado pelo citocromo P450 e oxidado a oxazepam. Cimetidina (Tagamet) aumenta e prolonga o efeito do diazepam através do bloqueio do citocromo P450. Com isto diminui significativamente a depuração plasmática (cerca de 40%) e aumenta o efeito sedativo. Parece também haver uma redução do volume de distribuição ( aumento da concentração no compartimento central). Há influência sobre a eliminação do metabólito ativo da fase I, desmetildiazepam. Deve ser igualmente considerado que este metabólito pode eventualmente alcançar concentrações, que podem ocasionar a redução da metabolização do fármaco.

RECOMENDAÇÃO:

         Apesar da confirmação dos dados sobre esta interação farmacocinética, a relevância clínica não está seguramente comprovada. Isto talvez seja devido a que para as Benzodiazepínicos não exista uma clara correlação entre a concentração plasmática e o efeito. Se, apesar disto, for desejado contornar esta possível interação, para reduzir, por exemplo, o efeito sedativo em motoristas, deve-se escolher aqueles Benzodiazepínicos que não estejam expostos a metabolização da fase I, como o oxazepam e lorazepam.


INTERAÇÃO TAGAMET - NIZORAL?

        Antagonistas H2, como a cimetidina e a ranitidina, inibem a absorção de cetonazol. A cimetidina representa uma possível medida terapêutica para inibir a secreção ácido--estomacal. Deste modo aumenta o pH conteúdo gástrico. Para substâncias cuja absorção dependem do pH, deve-se contar com distúrbios da absorção. Cetoconazol só é absorvido completamente em pH abaixo de 3,5. O aumento do pH estomacal pode provocar redução de até 50% da sua absorção.

RECOMENDAÇÃO:

         Antagonistas H2, como cimetidina e ranitidina, devem ser tomados depois da administração de cetoconazol.

INTERAÇÃO NIZORAL - VALIUM?

        O cetoconazol inibe a velocidade de eliminação do clordiazepóxido, mas não do diazepam.

RECOMENDAÇÃO:

         Não são requeridos cuidados especiais.

 

12.2 Caso 2

        O Sr. João Paciente toma regularmente ácido acetilsalicílico, sofre já há quatro anos de diabetes senil, recebendo de seu médico uma receita contendo glibenclamida ( Daonil) e um laxante contendo Plantaginis ovata e Cassia angustifolia ( Agiolax).

INTERAÇÃO GLIBENCLAMIDA - AGIOLAX?

        Teoricamente a absorção de substâncias ativas que são administradas concomitante com laxantes pode ser limitada. Este, porém, não é o caso neste estudo.

RECOMENDAÇÃO:

         Não é necessária nenhuma recomendação ao paciente, pois esta interação teórica não obriga a uma correção de dose da glibenclamida. O uso prolongado de laxantes deve ser desaconselhado.

INTERAÇÃO GLIBENCLAMIDA - ÁCIDO ACETILSALICÍLICO?

        Nesta combinação existe o perigo de uma hipoglicemia. A interação ocorre raramente, mas é de significado clínico, já que foram observadas hipoglicemias ameaçadoras da vida dos pacientes. O ácido acetilsalicílico possui em doses elevadas (maior 3g/dia) um efeito hipoglicêmico próprio. Ensaios in vitro mostraram que os salicilatos deslocam a tolbutamida e outras sulfoniluréias que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas. Através deste deslocamento da ligação protéica, aumenta a concentração do fármaco livre. Já que somente o fármaco livre, não ligado, é farmacologicamente ativo, resulta do aumento da concentração, uma elevação do efeito da substância, com o perigo de uma hipoglicemia. Para a interação este efeito possui significado paralelo.

RECOMENDAÇÃO:

         Com a finalidade de evitar a interação, deve ser reduzida a dose de pelo menos um dos medicamentos. Esta interação, no entanto, é raramente descrita. Na regra basta informar ao paciente, já que os diabéticos face à longa convivência com seu estado patológico e de seu tratamento, reconhecem os primeiros sinais de uma hipoglicemia, que pode ocorrer a qualquer momento por hábitos não conseqüentes (como a manutenção incorreta da dieta) ou por esforço físico exagerado. Através da combinação de ácido acetilsalicílico com outra sulfoniluréia, a carbutamida, que possui uma ligação protéica menor (cerca de 60%), pode também ocorrer reações hipoglicêmicas. Deste modo é frustada a possibilidade de utilizar este caminho. Para concentrações menores de ácido acetilsalicílico (0,5g/dia) não é de se esperar esta interação.

INTERAÇÃO COM ÁLCOOL?

        Devem ser também consideradas possíveis interações com outras substâncias não medicamentosas, tais como com alimentos e bebidas, especialmente as alcoólicas. A ingestão de álcool por longo tempo e em alta concentração pode, possivelmente, reduzir o efeito da glibenclamida, através de indução enzimática, isto é, espera-se um aumento da atividade e da proliferação das enzimas metabolizantes no fígado. Por outro lado, o etanol pode aumentar o efeito liberador de insulina da glibenclamida. Adiciona-se o fato de que a maioria das sulfoniluréias pode determinar uma intolerância ao álcool ( sintoma tipo dissulfiram = efeito antabuse), que se manifesta através da inibição da decomposição do álcool, como acontece com o dissulfiram. Este se manifesta através de dor de cabeça, enjôo, palpitações, suor e vermelhidão no rosto. Pode acontecer também com as combinações de álcool com outros fármacos, tais com o Metronidazol e Tolazolina.

RECOMENDAÇÃO:

        Diabéticos não devem tomar álcool (cuidado com extratos vegetais).

 

12.3 Caso 3

        O Sr. Paciente é epiléptico, sendo medicado já há um bom tempo com fenitoína, estando desde então livre das crises. Face a uma infecção lhe foi prescrita doxiciclina. Como se queixou de acidez estomacal, pediu ao médico um antiácido.

        A fenitoína pode, por administração simultânea de doxiciclina, eventualmente diminuir a eficácia deste e de outros antibióticos. A concentração sangüínea da doxiciclina e seu tempo de meia vida são reduzidos em cerca de 50%. O mecanismo desta interação é explicado pela aceleração da metabolização baseada numa indução enzimática. É considerada também, de acordo com as avaliações mais atuais, que a mesma interação ocorra na combinação com outras tetraciclinas. A doxiciclina conduz a um prolongamento da ação da fenitoína. O mecanismo deve basear-se numa inibição enzimática: a fenitoína é transformada no fígado, através de enzimas microssomais, principalmente no derivado p-hidroxilado, resultando um metabólito inativo. A redução deste importante passo do metabolismo leva a uma concentração aumentada da substância ativa. Deve ser também considerado o índice terapêutico( relação entre a dose terapêutica e a dose tóxica) da fenitoína é muito pequeno (concentração terapêutica plasmática menor 10 ug/ml; mistagmia a partir de 20 ug/ml; ataxia a partir de 30 ug/ml e letargia a partir de 40 ug/ml), de modo que, intoxicações podem ser facilmente causadas.

RECOMENDAÇÕES:

        Através da administração simultânea de fenitoína com doxiciclina deve ser controlada a concentração plasmática do antibiótico e a dose eventualmente, aumentada para assegurar concentrações bacteriostáticas. Em face da elevada eficácia da fenitoína, tornando este paciente livre de ataques, a medicação não pode ser suspensa.

         Se administração simultânea da doxiciclina for imperativa, não podendo ser substituída por outro antibiótico, a dose de fenitoína deve ser adequada pela avaliação da concentração sangüínea com a finalidade de evitar intoxicações.

INTERAÇÃO FENITOÍNA - ÁLCOOL?

        As interações com o álcool sempre devem ser consideradas, especialmente naqueles fármacos que agem centralmente (neste caso fenitoína). O etanol reduz o tempo de meia vida e diminui a ação da fenitoína. O mecanismo repousa no efeito indutor enzimático do álcool ingerido cronicamente. A ingesta casual não produz este efeito. No entanto o número de observações sobre esta interação é muito pequeno para poder dar uma informação segura.

RECOMENDAÇÕES:

         Deve ser evitada a ingestão de bebidas alcóolicas. Caso isto não possa ser mantido pelo paciente, a dose de fenitoína deve ser adequada á concentração plasmática, com a finalidade de evitar crises epilépticas. Não deve ser esquecido também que, após o término de uma ingestão crônica de álcool, a concentração plasmática de fenitoína aumenta.

INTERAÇÃO ANTIÁCIDO - FENITOÍNA E ANTIÁCIDO - DOXICICLINA?

        Antiácidos podem reduzir a eficácia da fenitoína e da doxiciclina. A causa é a redução da absorção destes fármacos. No caso das tetraciclinas o mecanismo baseia-se na formação de complexo do antibiótico com íons polivalentes (p.ex.; Ca+2, Mg+2, Al+3), contidos praticamente em todos os antiácidos. O mecanismo para a fenitoína não é conhecido.

RECOMENDAÇÃO:

         Não deve ser administrado qualquer antiácido durante o tratamento com fenitoína e doxiciclina.

12.4 Caso 4

        A Sra. Joana Paciente sofreu um infarto do miocárdio e está sendo medicada com um anticoagulante. O tempo de atividade protombínica(TAP) está 30% abaixo do normal. Além de estar com úlcera duodenal, apresenta quadro hiperlipêmico. Solicitou ao farmacêutico um analgésico, informando-o que antes tomava esporadicamente comprimidos de ácido acetilsalicílico. A prescrição médica continha os seguintes medicamentos; varfarina (comp.), Dextrotiroxina 6mg (comp.) e cimetidina 200mg (comp.)

INTERAÇÃO CIMETIDINA - VARFARINA?

        A cimetidina pode conduzir a um aumento do efeito anticoagulante de varfarina. O mecanismo da interação baseia-se na inibição de enzimas microssomais. A biotransformação dos anticoagulantes orais é inibida pela cimetidina, o que já não acontece com a ranitidina. A concentração de varfarina no plasma é aumentada. A varfarina, como outros anticoagulantes cumarínicos, inibe com dependência da concentração a redução enzimática do epóxido da vitamina K a vitamina K no fígado. Esta vitamina é necessária para a síntese dos fatores de coagulação.

RECOMENDAÇÃO:

         Deve ser reduzida a dose de varfarina de acordo com os resultados laboratoriais da coagulação. Com a substituição da varfarina pela femprocumona, que é principalmente eliminada sob a forma de glicuronídeo, espera-se uma interação menos intensa com a cimetidina. Outra possibilidade seria a substituição da cimetidina por ranitidina.

INTERAÇÃO DEXTROTIROXINA - VARFARINA?

        Dextrotiroxina é empregada, como o clorfibrato de concentração plasmática elevada de lipídios. Sofreu um certo renascimento após o relato de efeitos colaterais e de eficácia duvidosa do clorfibrato. A Dextrotiroxina reduz o tempo de tromboplastina induzido pela varfarina. Consequentemente aumenta a intensidade do efeito deste anticoagulante. Esta interação também é conhecida para o acenocumarol e é válida, em princípio para todos os anticoagulantes cumarínicos. O mecanismo da interação não foi ainda esclarecido, já que a Dextrotiroxina não influencia parâmetros farmacocinéticos da varfarina (absorção e metabolização), nem apresenta influência direta sobre a coagulação farmacocinética normal. No entanto, pode ser demonstrado que esta substância possui afinidade com o receptor de anticoagulantes e também o sítio de síntese de vários fatores da coagulação. Através desta forte ligação há uma marcante redução da formação dos precursores dos fatores de coagulação ativos (II,VII,IX e X). Há também o aumento de catabolismo dos fatores de coagulação com os hormônios tireoidianos. Além disso deve-se observar que a mesma interação ocorre com a levotiroxina (hormônio tireoideano).

RECOMENDAÇÃO:

        A dose do anticoagulante oral deve ser readequada de acordo com os resultados laboratoriais, devido ao emprego da Dextrotiroxina. Caso seja necessário uma terapia com anticoagulantes em pacientes tratados com Dextrotiroxina, a dosagem do anticoagulante deve ser ajustada individualmente.

         Devem ser tomadas precauções especiais com os produtos que contém Dextrotiroxina, pois pode existir, como contaminante, em pequenas quantidades, levotiroxina. Tal fato pode conduzir a efeitos sobre ao sistema cardiovascular. Por isto, o emprego desta substância ativa nos quadros clínicos com antecedentes tais como um enfarto somente poderá ser feita sob cuidados especiais ou então totalmente desaconselhado.

INTERAÇÃO VARFARINA- ÁCIDO ACETILSALICÍLICO?

        Ácido acetilsalicílico aumenta a ação inibidora da coagulação de anticoagulantes através de vários mecanismos complementares:

• Deslocamento da ligação com as proteínas plasmáticas e conseqüente aumento da concentração do fármaco livre, não ligado, e por isto, biologicamente ativo.
• Redução da concentração plasmática da protombina, através da inibição de sua síntese.
Além disso provoca aumento da possibilidade de sangramentos gástricos, em face da sua ação ulcerogênica (sangramentos ocultos).

         A combinação de ácido acetilsalicílico com anticoagulantes orais é altamente perigosa, devendo-se sempre considerar que a Sra. Paciente apresenta quadro clínico de úlcera e, já por isto, o emprego deste analgésico é totalmente desaconselhado. Como alternativa existe o paracetamol, que apresenta chances mínimas de produzir interação com a varfarina. Estudos clínicos mostraram um reduzido prolongamento do TAP (quick-test) no caso do emprego concomitante de anticoagulantes e de doses elevadas de paracetamol (2 a g/dia). Já estudos com doses de 3,3g diárias de paracetamol não revelaram diferença significativa sobre aquele parâmetro.

RECOMENDAÇÃO:

        Não devem ser administrados concomitantemente anticoagulantes e ácido acetilsalicílico. Em casos de úlceras do trato gastrintestinal não deve ser usado este analgésico. Se for necessária a prescrição de um analgésico poder ser empregado o paracetamol. Também poder ser considerado o uso da salicilamida.

 

12.5 Caso 5

        O Sr. João Paciente sofre de epilepsia sendo tratado com fenitoína. Na prescrição médica constava ainda a associação sulfametoxazol + trimetropim, receitada devido a uma infecção das vias urinárias. Sentindo-se meio constipado (‘preso’) solicitou ao farmacêutico que lhe fornecesse “um laxantezinho” contendo bisacodil, “igualzinho aquele que minha esposa sempre tomou e nunca fez mal”.

INTERAÇÃO SULFAMETOXAZOL COM FENITOÍNA?

        A fenitoína é empregada contra a epilepsia de grande mal. O efeito da fenitoína pode ser potencializado e prolongado pelo uso concomitante de sulfametoxazol, o que, devido ao reduzido índice terapêutico (relação entre dose tóxica e dose terapêutica) pode conduzir a uma intoxicação. O tempo de meia vida (t50) é aumentado de 13 para 19 h, já que a metabolização da fenitoína, que produz um metabólito inativo através da rô-hidroximetilação pelas enzimas microssomais das células do fígado, é inibida. Em face deste mecanismo deve-se contar com uma intoxicação pela fenitoína somente após alguns dias ou eventualmente após uma semana. Algumas outras sulfonamidas apresentam a mesma capacidade inibitória e, por isto, não podem servir como terapia alternativa para o sulfametoxazol. Isto é válido para sulfenazol, sulfadiazina e sulfametizol. Na literatura padrão utilizada não se encontra nenhuma indicação sobre a alteração da eficácia da fenitoína por sulfadimetoxidiazina e sulfametoxina. A substituição, no entanto, deve considerar a mudança dos intervalos de administração, já que o sulfametoxazol é considerado como uma sulfa de ação média, possuindo outro perfil farmacológico do que aquelas sulfonamidas de longa ação. A relevância clínica desta interação, porém, não é reconhecida por todos os autores.

RECOMENDAÇÃO:

         Para evitar uma intoxicação por fenitoína através da administração concomitante de sulfametoxazol, pode ser sugerida a substituição por outra sulfonamida, tal como monopreparado.

INTERAÇÃO DE SULFAMETOXAZOL COM TRIMETOPRIMA?

        A combinação de sulfametoxazol com Trimetoprim influencia diversas fases de síntese e da metabolização microbiana do ácido fólico. Este é um bom exemplo de que interações não causam somente efeitos negativos, podendo conduzir a uma combinação sinérgica e de emprego terapêutico desejável.

INTERAÇÃO BISACODIL COM FENITOÍNA OU COM SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIMA?

        Bisacodil é um laxante. Embora os laxantes sejam em princípio empregados em determinadas intoxicações com a finalidade de reduzir a absorção, uma interação especial entre o bisacodil e os demais medicamentos prescritos não se encontra descrita na literatura.

RECOMENDAÇÃO: não é necessária.

INTERAÇÃO BISACODIL - ALIMENTOS?

        Bisacodil pode ser encontrado sob forma de comprimidos revestidos gastro-resistentes. Deste modo, o perigo de irritação da mucosa gástrica é diminuído. O leite, por alterar o pH estomacal, conduz a uma liberação antecipada do laxante, reduzindo a intensidade do efeito no alvo terapêutico, que é o intestino grosso. A ingestão de alimentos posterga a passagem da substância ativa ao intestino e produz, com isto, retardamento no início da ação.

RECOMENDAÇÃO:

        A administração concomitante do medicamento com leite deve ser evitada. Dependendo do tempo desejado do início de ação do laxante, bisacodil deve ser administrado em jejum ou concomitantemente às refeições (entrada do efeito após 5 e 10 horas, respectivamente).

 

12.6 Caso 6

        A Sra. Joana Paciente tem problemas cardíacos e se encontra sob terapia com digitoxina. Na prescrição médica constavam ainda comprimidos antiácidos de hidróxidos metálicos. Sofrendo de vez em quando de desconforto intestinal (diarréia), solicitou ao farmacêutico se poderia tomar carvão ativado.

INTERAÇÃO DIGITOXINA COM HIDRÓXIDOS METÁLICOS?

        Hidróxidos de magnésio e alumínio ligam-se , in vitro, com a digitoxina. Deste fato poder-se-ia concluir que a velocidade de cedência e a intensidade de ação do glicosídeo cardiotônico devam estar reduzidas. A substituição deste fármaco por digoxina não representa uma alternativa válida por dois motivos:

        Já foi descrita a mesma interação para digoxina.

        Foi especialmente indicada para Sra. Paciente a digitoxina, já que ela apresenta deficiência renal. Este fármaco, por possuir uma eliminação diária mais reduzida, não necessita de uma adaptação de dose, o que seria o caso na administração da digoxina.

        Ensaio clínico demonstrou que o hidróxido de alumínio não produziu redução da velocidade de absorção de digitoxina. Este resultado encontra-se em contradição com os testes in vitro. A relevância clínica conclusiva não pode ser ainda determinada, pois o número de pesquisas sobre o tema é ainda muito reduzido. Já para a digoxina esta interação está seguramente comprovada.

RECOMENDAÇÃO

         Apesar da contradição entre os ensaios in vitro e in vivo deve ser considerada uma redução da atividade glicosídica e o paciente deve ser observado quanto a uma possível diminuição do efeito sobre o coração, como por aumento da freqüência cardíaca. Concentrações elevadas de antiácidos devem se administradas entre 1 a 2 horas após o emprego do cardioglicosídeo.

INTERAÇÃO DIGITOXINA COM CARVÃO ATIVO?

        A administração oral de carvão ativo medicinal pode reduzir a absorção de todos os glicosídios cardioativos. Também outros produtos absorventes, tais como os que contêm caulim, produzem a mesma interação. A relevância clínica desta interação pode ser medida através do fato de que adsorventes são empregados no tratamento de intoxicações por glicosídios. Como a digitoxina apresenta uma circulação entero-hepática, isto é, é eliminada com o líquido biliar nos intestinos, sendo aí novamente absorvida, pode ocorrer uma nova adsorsão pelo carvão, causando, mesmo após muito tempo da administração, uma intoxicação.

RECOMENDAÇÃO:

         Com a finalidade de não prejudicar o efeito terapêutico do glicosídeo, adsorventes não devem ser administrados concomitantemente com glicosídios cardioativos.