INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Carlos Magno Greghi - 2002
Farmacêutico - Hospital Universitário Regional do Norte do PR - Universidade Estadual de Londrina

APRESENTAÇÃO

        O objetivo deste trabalho é proporcionar maior segurança aos profissionais de saúde que trabalham com a prescrição, a dispensação e a administração de medicamentos. O texto está dividido em duas partes sendo que a primeira é baseada na monografia apresentada ao curso de pós-graduação, em ciências fisiológicas, da Universidade Estadual de Londrina, como requisito parcial à obtenção do título de especialista e aborda detalhadamente os mecanismos farmacocinéticos das interações entre os medicamentos. O conhecimento dos mecanismos prováveis das interações medicamentosas é a única maneira do profissional de saúde estar bem preparado para analisar novos achados de modo sistemático. Para planejar um regime terapêutico adequado ao paciente, é necessário estar familiarizado com os princípios básicos das interações entre as drogas.

         A segunda parte traz informações mais práticas como: dados sobre as interações farmacodinâmicas; interações entre medicamentos e álcool, lista de interações e casos clínicos farmacológicos discutidos.

        
Foram aplicados os melhores esforços para assegurar que as informações e procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação; entretanto, tendo em conta a evolução da ciência médica, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa, aconselhamos que os leitores consultem sempre em outras fontes fidedignas de modo a se certificarem de que não houve alterações ou novos estudos sobre o tema.

 

1 PARTE 01 “MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS DAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”


INTRODUÇÃO


        A saúde, que é definida, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), como sendo “um estado de completo bem-estar físico, mental e social” e não apenas a ausência de desconforto ou de enfermidade, é uma das necessidades básicas do homem e tem sido sua constante preocupação. Para conservá-la ou restaurá-la vem o homem, desde as primeiras eras, lançando mão dos mais variados recursos, mormente aqueles destinados a evitar e combater as doenças, sobretudo por meio de drogas e medicamentos.

         O restabelecimento da saúde de um paciente está baseado tanto no diagnóstico correto como numa terapêutica adequada. O conhecimento das propriedades básicas das substâncias utilizadas para este fim, bem como de sua ação farmacológica, é fundamental para a prática da medicina. Porém isto não é suficiente, pois é preciso pensar que o corpo humano é um sistema complexo formado por uma infinidade de substâncias que fatalmente entrarão em reação com os fármacos administrados. Também é natural de se pensar que no caso da administração com fins terapêuticos, ou não, de mais de uma substância, estas possam interagir entre si no organismo. Os efeitos de um medicamento, quando administrado concomitantemente com outros, podem ser diferentes dos efeitos esperados se este medicamento fosse empregado isoladamente (FONSECA AL,1991).

         A prescrição de vários medicamentos para o tratamento de uma patologia, é uma prática muito comum. Nos hospitais, a maioria dos pacientes pode receber várias drogas simultaneamente. Nos serviços clínicos, o número médio de drogas administradas a pacientes durante uma hospitalização pode variar de 10 a 13, sendo que muitos podem receber até muito mais. No caso dos pacientes ambulatoriais, além dos medicamentos prescritos, muitos costumam consumir analgésicos, medicamentos para resfriados, antiácidos, anticoncepcionais e outras drogas sem prescrição. Considerando ainda que a maioria das 50.000 especialidades farmacêuticas registradas na Divisão de Medicamentos, da Secretaria da Saúde, é constituída de medicamentos com vários princípios ativos, a probabilidade de interação entre os vários fármacos e modificação dos efeitos terapêuticos é muito alta.

         Na prática clínica, muitas das interações medicamentosas têm importância relativa, com pequeno potencial lesivo para os pacientes, porém há interações com efeitos colaterais graves, podendo inclusive levar o paciente a óbito, o que ressalta a importância do conhecimento das interações e da identificação precoce dos pacientes em risco (OGA & BASILE, 1994).

         Foi relatado em um estudo de STEEL et al (1981), que 36% de 815 pacientes admitidos em um hospital universitário apresentaram algum tipo de doença iatrogênica. Em 9% deles, o incidente foi considerado grave e em 2 % a doença iatrogênica provavelmente tenha contribuído para a morte do paciente. A exposição a medicamentos foi um fator particularmente importante em determinar complicações nos pacientes em estudo. Ainda de acordo com estes autores as estimativas sobre a incidência de interações droga-droga oscilaram de 3 a 5 %, para pacientes que recebiam poucos medicamentos; naqueles que recebiam entre 10 a 20 drogas, a incidência alcançada foi de até 20%.

         O conhecimento dos mecanismos prováveis das interações medicamentosas é a única maneira do profissional de saúde estar bem preparado para analisar novos achados de modo sistemático. Para planejar um regime terapêutico adequado ao paciente, é necessário estar familiarizado com os princípios básicos das interações entre as drogas.

        O estudo dos mecanismos pelos quais acontecem as interações farmacocinéticas é o principal objetivo desta monografia.

2 CLASSIFICAÇÃO DAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS


        As interações medicamentosas podem ser classificadas por seu mecanismo de instalação. Embora, sob o ponto de vista pragmático, interessa ao clínico simplesmente saber se a interação ocorre ou não e qual a sua magnitude; o conhecimento dos mecanismos no processo interativo é de suma importância. Estes mecanismos nem sempre são totalmente conhecidos e geralmente são complexos, o que torna difícil classificá-los com precisão. Além disso, a interação muitas vezes é resultante de mais de um mecanismo, porém, conforme o mecanismo predominante, as interações podem ser classificadas em físico-químicas, farmacodinâmicas e farmacocinéticas.

2.1 Interações Físico-Químicas

        Pode haver interações entre duas ou mais substâncias por mecanismos puramente físico-químicos. Estas interações podem ser chamadas de farmacêuticas, porque se referem àquelas interações antes das drogas serem administradas, fora ainda do organismo, especialmente com misturas destinadas a uso intravenoso.

         Estas reações físico-químicas podem resultar na inativação dos efeitos biológicos de uma ou ambas as drogas ou na formação de novo composto, cuja atividade difere da esperada. Tais reações podem exteriorizar-se por precipitação, turvação, floculação e alterações na cor da mistura, contudo, a ausência dessas alterações não garante a inexistência de interação; neste caso somente o conhecimento dessa possibilidade impede o uso indevido.

         Os mecanismos físico-químicos freqüentemente observados nas interações medicamentosas compreendem as reações de óxido-redução, inativação de um medicamento pela incidência de luz, fenômenos de adsorção, como por exemplo o caso do carvão ativo que adsorve os alcalóides na sua superfície porosa, reações de precipitação e formação de complexos, neutralização ácido-básica. No quadro 1 estão demonstrados alguns exemplos de interações físico-químicas que podem ocorrer.

QUADRO 1 - Exemplos de interações físico-químicas ou incompatibilidades farmacêuticas.

- Os beta-lactâmicos podem ser inativados pelo pH ácido de soros glicosados.

- Alguns antineoplásicos, como a doxorrubicina devem ser protegidos da luz por serem fotossensíveis e devem ser administrados em equipos escuros.

- Um agente conservador pode inativar outro medicamento. Ex. bissulfito para as penicilinas.

- O gluconato de cálcio e fosfato de potássio se forem misturados em nutrição parenteral podem precipitar.

- As penicilinas e as cefalosporinas reagem com o grupo amino dos aminoglicosídeos e os inativam, portanto não devem ser misturados em soluções intravenosas.

- As tetraciclinas são agentes quelantes eficientes contra vários cátions com os quais formam complexos pouco solúveis.

- Inativação do nitroprussiato pela luz.

- Adsorção da insulina pelo vidro.

2.2 Interações Farmacodinâmicas

         São as interações em que os efeitos finais são resultantes das ações farmacodinâmicas próprias de cada agente terapêutico administrado e podem ocorrer em nível de receptores e estruturas intimamente associadas a eles, ou ainda quando os fármacos agem em sistemas diferentes mas o efeito de um deles é alterado pelo efeito do outro. As interações farmacodinâmicas são quase sempre previsíveis se tivermos um profundo conhecimento da farmacologia das drogas envolvidas.

2.3 Interações Farmacocinéticas

        São assim chamadas as interações em que um dos fármacos modifica a cinética de outro administrado concomitantemente. Em 1953, Dost propôs o termo farmacocinética para descrever o movimento da droga através do organismo. A farmacocinética igualmente estuda quantitativamente a cronologia dos processos metabólicos da absorção, distribuição e eliminação das drogas.

         As interações farmacocinéticas são as mais freqüentes e promovem, muitas vezes, influência significativa sobre a terapêutica medicamentosa. Ao contrário das interações farmacodinâmicas que são quase sempre previsíveis, as alterações na farmacocinética de uma droga induzida por outra não costumam ser intuitivamente óbvias. Essas interações recebem muita atenção, e muitos exemplos são encontrados na literatura.

         A farmacocinética utiliza metodologia matemática para descrever as variações no tempo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção. A variável básica desses estudos é a concentração das drogas e dos seus metabólitos nos diferentes tecidos e excreções do organismo. Esta concentração está correlacionada com a via de administração, com a dose empregada, com a eliminação e varia com o tempo da observação.
Quando uma droga se transfere de uma parte (ou compartimento) do corpo para outra, essa transferência segue certas regras da cinética que dizem respeito, especialmente, à velocidade de transferência e ao que dela depende, isto é, as modalidades de cinética de primeira ordem, de ordem zero ou do tipo Michaelis-Menten.

         A escolha do modelo farmacocinético requer considerações especiais e tem que levar em conta as características físicas e químicas das drogas, assim como o seu compartimento no sistema biológico (SILVA,1998).

         A concentração sérica de fármacos está em equilíbrio dinâmico com os receptores desses fármacos. Portanto, o nível sérico de um fármaco é excelente indicador para os efeitos tóxicos e farmacológicos. Os parâmetros farmacológicos que representam a absorção, distribuição e eliminação são obtidos do perfil de concentração plasmática do fármaco.

         Estudos laboratoriais mostram a estreita correlação entre o nível sangüíneo dos fármacos e a intensidade de seus efeitos. O efeito de um fármaco geralmente aparece quando a concentração deste no sangue atinge um certo nível plasmático efetivo, porém a elevação deste nível pode causar sérios problemas ao aproximar-se do nível plasmático tóxico. A relação entre o nível plasmático efetivo e o nível plasmático tóxico é denominada índice terapêutico de um fármaco (GREENBLATT & KOCH-WESWER,1975).

         O perfil farmacocinético de uma droga se estabelece através da análise dos seguintes tópicos:

a) modelos farmacocinéticos;
b) ordens de cinética; absorção;
c) biodisponibilidade;
d) meia-vida biológica;
e) concentração plasmática;
f) distribuição (volumes real e aparente de distribuição);
g) biotransformação;
h) excreção.

         Quando duas ou mais drogas são administradas concomitantemente elas podem ter alterações em seu perfil farmacocinético. A absorção do local de administração, a distribuição, biotransformação e eliminação determinam o tempo em que a droga começa a agir, a intensidade e duração da ação; portanto, qualquer outra substância que interagir nestes processos vai influenciar no tempo ou na intensidade de ação de um medicamento.

         O conhecimento destas interações pode levar o clínico a fazer modificações na dosagem e/ou na posologia destas drogas com o intuito de evitar possíveis efeitos indesejados (GIBALDI & LEVY,1976).

         A redução no grau de absorção ou a aceleração da biotransformação de um fármaco ocasiona redução do seu nível plasmático e tende a prejudicar a eficácia terapêutica. Inversamente, a inibição da eliminação de um fármaco (por biotransformação e/ou por excreção) resulta quase sempre na exacerbação dos efeitos, inclusive da toxicidade. Essas variações têm grande significado, principalmente para aqueles fármacos de pequena margem de segurança, em que as doses terapêuticas e tóxicas estão bastante próximas. Têm-se, por exemplo, os antibióticos aminoglicosídeos, quinidina, procainamida, fenitoína, digitálicos, os anticoagulantes orais entre outros.

         As interações farmacocinéticas podem ser classificadas baseando-se no seu mecanismo, ou seja, na fase farmacocinética em que ocorre a interação, conforme pode ser visto no quadro 2.

QUADRO 2 - Classificação das interações medicamentosas baseadas nas fases farmacocinéticas suscetíveis à interferência.

Absorção

- Interações físico-químicas no trato gastrintestinal
- Motilidade gastrintestinal
- Alteração na função da mucosa
- Flora bacteriana

Distribuição

- Fluxo sangüíneo
- Ligação tecidual
- Ligação às proteínas plasmáticas
- Transporte ativo para o local de ação

Biotransformação

- Indução Enzimática
- Inibição Enzimática

Excreção

- Filtração Glomerular
- Reabsorção Tubular
- Secreção Tubular
- Excreção biliar

3 ABSORÇÃO

        A menos que uma droga atue topicamente ou seja, no seu próprio local de aplicação, ela deve inicialmente penetrar no sangue para depois ser distribuída para o seu local de ação. A mera presença da droga no sangue, contudo, não provoca uma resposta farmacológica; para que seja eficaz, a droga deve deixar o espaço vascular e penetrar nos espaços intracelulares e/ou extracelulares. A velocidade com a qual uma droga atinge seu local de ação depende de dois processos: sua taxa de absorção e sua taxa de distribuição.

         Assim sendo a absorção envolve a passagem da droga de seu local de administração para o sangue e a distribuição envolve o transporte da droga para os tecidos. A compreensão das características estruturais e funcionais que influenciam a passagem das drogas nas membranas biológicas tem sido alvo de grandes esforços. Apesar de algumas substâncias serem translocadas por mecanismos de transporte especializados e de compostos polares pequenos poderem ser filtrados através dos poros membranosos, a maioria dos compostos exógenos penetra nas células mediante difusão através das membranas lipídicas.

         No estudo da absorção das drogas, os seguintes itens devem ser analisados:

a) membranas biológicas;
b) propriedades físico-químicas das moléculas das drogas;
c) forças responsáveis pela passagem das drogas através das membranas;
d) modalidade de absorção das drogas;
e) locais de absorção das drogas e vias de administração.

3.1 Ingestão Oral.

        O grau de absorção dos fármacos é decisivo para se obter o nível desejado da substância no sangue, particularmente quando a via escolhida é a oral. A absorção pelo trato gastrintestinal (TGI) é regulada por fatores, tais como o estado físico da droga, a área da superfície para a absorção, o fluxo sanguíneo esplâncnico, e a concentração no local da absorção. Uma vez que grande parte da absorção pelo TGI ocorre por processos passivos, o fármaco é mais bem absorvido na forma não-ionizada e mais lipofílica. Assim, poder-se-ia esperar uma absorção ótima de ácidos fracos no meio ácido do estômago, enquanto a absorção de bases poderia ser favorecida no intestino delgado relativamente alcalino, todavia, é uma simplificação excessiva extrapolar o conceito de partição do pH para uma comparação de duas membranas biológicas diferentes, como os epitélios do estômago e do intestino. O estômago é revestido por uma membrana espessa, coberta de muco, com pequena área de superfície e alta resistência elétrica.

         A principal função do estômago é digestiva; por outro lado, o epitélio do intestino possui uma área de superfície extremamente grande - ele é fino, tem baixa resistência elétrica e sua principal função é facilitar a absorção de nutrientes. Dessa forma, qualquer fator que acelere o esvaziamento gástrico poderá aumentar a velocidade de absorção de um fármaco, ao passo que qualquer fator que retarde o esvaziamento do estômago provavelmente terá o efeito oposto, independente das características do fármaco (BENET et al, 1996).

        Estudos experimentais obtidos no trabalho clássico de BRODIE (1964) e de estudos mais recentes são compatíveis com a seguinte conclusão: a forma não-ionizada de uma droga será absorvida mais rapidamente do que a forma ionizada em qualquer lugar do TGI. No entanto, a velocidade de absorção de um fármaco no intestino será maior do que a no estômago mesmo quando o fármaco estiver predominantemente ionizado no intestino e em grande parte não-ionizado no estômago.

         Os fármacos que são destruídos pelo suco gástrico ou que irritam a mucosa gástrica, são administrados algumas vezes em formas com um revestimento que impede sua dissolução no meio ácido do estômago. Todavia, algumas preparações protegidas também podem resistir à dissolução no intestino, determinando muito pouca absorção do fármaco.

         A velocidade de absorção de um fármaco está estreitamente relacionada ao tempo necessário para que o fármaco atinja o seu nível plasmático efetivo e conforme a natureza da substância ingerida por via oral, absorção se dá em diferentes locais do trato digestivo. Assim, substâncias altamente lipossolúveis são absorvidas já pela mucosa bucal. Entre os fármacos mais utilizados por esta via, citam-se os nitratos e os nitritos, em formulações sublinguais para o tratamento de angina do peito. O segmento terminal do intestino grosso, o reto, também pode servir como local útil para administração de drogas, particularmente quando a via oral é inadequada. Esta via protege sensivelmente as drogas não apenas de alterações, mas também das reações de biotransformação que ocorrem no fígado. Entretanto, a absorção por esta via é freqüentemente irregular e incompleta e muitas drogas causam irritação da mucosa retal.

3.2 O Estudo da Farmacocinética nas Interações em Nível de Absorção

        Em termos de importância clínica, a primeira etapa para classificar as interações que influenciam a absorção das drogas envolve as alterações na concentração máxima atingida no plasma (Cmáx) e no tempo decorrido para atingir esta concentração (tmáx) quando comparadas com condições controle.

         Os efeitos das interações envolvendo a absorção no perfil da concentração plasmática da droga são ilustrados na figura 1. As interações clinicamente significantes são avaliadas geralmente levando-se em conta a taxa de absorção, a Cmáx, o tmáx e a área sob a curva concentração-tempo (ASC).

FIGURA 1 - Os efeitos das interações envolvendo a absorção no perfil da concentração plasmática da droga.

a) Absorção acelerada. b) Absorção retardada. c) Absorção diminuída. d) Absorção aumentada. Em todos os casos, a linha sólida representa o controle e a linha pontilhada representa o efeito da interação. Índice terapêutico é a diferença entre a concentração mínima efetiva e a concentração tóxica. ASC = área sob a curva concentração-tempo. Cmáx. = concentração máxima atingida no plasma; tmáx = tempo para atingir a Cmáx. Notar que quando o índice terapêutico é estreito, variações no grau de absorção da droga pode ser importante clinicamente, uma vez que pode atingir concentrações plasmáticas abaixo da concentração terapêutica assim como atingir concentrações tóxicas. Adaptado de FLEISHER et al, (1999).


        Os modelos farmacocinéticos para se estudar os efeitos das interações durante a absorção são definidos com base em 4 possíveis etapas limitantes da absorção, que incluem a permeabilidade das drogas nas membranas biológicas, taxa de desintegração e dissolução da forma farmacêutica, esvaziamento gástrico e o trânsito do conteúdo no TGI, e efeito de primeira passagem (biotransformação da droga na mucosa intestinal ou no fígado).

3.3 Mecanismo de Interações Medicamentosas na Absorção

         Os processos de esvaziamento gástrico, trânsito intestinal, desintegração e dissolução da forma farmacêutica, difusão da droga dissolvida pelo lúmen intestinal e o contato com as membranas das células absortivas, assim como todos os processos envolvidos na passagem da droga para a corrente sangüínea podem ser alterados por várias interações e, portanto, podem influenciar a absorção das drogas.

         Os processos de absorção que podem ser influenciados por interações estão ilustrados na figura 2.

        Os mecanismos deste tipo de interação podem ser divididos em duas categorias principais: interações físico-químicas envolvendo mudanças na estabilidade, solubilidade e difusão e interações fisiológicas ou bioquímicas.

FIGURA 2 - Os processos de absorção que podem ser influenciados por interações de drogas com outras drogas e de drogas com alimentos.

3.3.1 Interações físico-químicas

        As interações físicas e químicas podem ocorrer entre drogas, entre componentes específicos da alimentação e entre componentes da formulação farmacêutica. Estes tipos de interações envolvem a desintegração da forma farmacêutica (comprimidos, drágeas e cápsulas), dissolução da droga e a degradação da droga.

         Esses mecanismos também são importantes para antagonizar os efeitos exacerbados de fármacos administrados em altas doses, assim como para prevenir efeitos tóxicos de agentes não medicamentosos, e podem ser usados com fins terapêuticos. Uma interação muito utilizada no caso de intoxicações por via oral, é a administração de carvão ativado que absorve outras drogas na sua superfície porosa e assim diminui a absorção do agente tóxico.

3.3.1.1 Influência na taxa de dissolução

        A concentração da droga que está em solução na luz intestinal, e portanto, disponível para a absorção, é determinada pela taxa de dissolução da droga. Esta taxa de dissolução pode ser afetada pelo pH do meio. Bases fracas tem velocidade de dissolução diminuída em pH alto, enquanto que ácidos fracos se dissolvem mais rapidamente nestas condições.

         Um estudo realizado por CARVER et al (1999) mostra que pacientes que receberam alimentos concomitantemente com Indinavir (uma base fraca inibidora de protease), comparado com a administração em jejum, tiveram uma diminuição significativa na absorção do medicamento. Sendo que a área sob a curva concentração-tempo (ASC) de 0 a infinito diminuiu em 68%, 45%, 34% e 30% nos pacientes que receberam alimentos protéicos, carboidratos, gorduras e alimentos de alta viscosidade, respectivamente, comparados ao grupo controle que recebeu o Indinavir em jejum. A Cmáx foi diminuída em 74%, 59%, 46% e 36%, e o tmáx foi prolongado de 1 hora para 3.8, 3.6, 2.1 e 2.0 horas para proteínas, carboidratos, gorduras e alimentos viscosos respectivamente, demonstrando que a elevação do pH gástrico por alimentos pode levar a precipitação de drogas. A redução da concentração plasmática da droga observada com a ingestão de outros alimentos que não causam elevações apreciáveis do pH gástrico indica que outros fatores também podem estar influenciando na absorção do Indinavir.

         A dissolução e a absorção de uma droga ácida como o ibuprofeno, um medicamento antiinflamatório não esteróide (MAINE), poderiam ser aumentadas com a utilização de alimentos e elevação do pH gástrico.

         A formação de complexos e quelação entre drogas e íons metálicos presentes em alimentos da dieta e em drogas antiácidas, representa um segundo tipo de interação físico-química que diminui a dissolução da droga e conseqüentemente a sua absorção. Uma interação clinicamente importante é a diminuição da absorção de fluoroquinolonas devido à formação de complexos com íons metálicos presentes nos alimentos e antiácidos, que resultam na perda da eficácia antibacteriana. Foi constatada uma ocorrência de 22 a 76 % deste tipo de interação em pacientes que são medicados com estes agentes. A administração concomitante de antiácidos à base de alumínio e magnésio e sucralfato tem os maiores impactos na biodisponibilidade de quinolonas, seguidos por ferro, cálcio e zinco. (LOMAESTRO & BAILE, 1995).

        A adsorção e ligação de drogas com componentes da alimentação como as pectinas também podem diminuir a taxa de dissolução. Da mesma forma, a colestiramina e o colestipol que são resinas trocadoras de íons (para eliminação de sais biliares e redução de colesterol) formam complexos com uma série de medicamentos (antidepressivos, neurolépticos, digitálicos, anticoagulantes) diminuindo a sua absorção.

         O efeito de goma guar (“guar gum”), um medicamento a base de fibra alimentar comercializado no Brasil com o nome de BioFiber, sobre a absorção de digoxina e fenoximetil penicilina (penicilina V, ou Pen V), foi estudado por HUUPPONEN et al (1984), que verificaram que a goma guar reduz a concentração sérica de digoxina durante o período absortivo. No entanto, a mesma quantidade de digoxina foi encontrada na urina de pacientes que receberam a fibra e de pacientes que não receberam. Tal fato, porém não foi verificado com a Pen V, uma vez que a Cmáx e ASC foram reduzidas pela administração de goma guar.

3.3.1.2 Influência na taxa de degradação

        Problemas relacionados à instabilidade em meio ácido de antibacterianos orais (penicilina, eritromicina) estão sendo resolvidos através da elaboração de compostos mais estáveis. Em outros casos, formulações farmacêuticas adequadas são utilizadas para minimizar a degradação ácida da droga em preparações orais. Por exemplo, a didanosina, um inibidor da transcriptase reversa instável em meio pH baixo, é formulado com um antiácido para diminuir a instabilidade da droga no estômago.

         A hidrólise enzimática ainda constitui um fator limitante para a administração oral de drogas de natureza protéica como a insulina. Na tentativa de superar esta limitação, um grande número de formulações, incluindo microsferas e lipossomas, estão sendo investigados.

3.3.1.3 Interferência na difusão da droga pelo TGI

        Barreiras físicas como a viscosidade do conteúdo gastrintestinal (GI) pode diminuir a velocidade de difusão da droga da luz intestinal para as membranas absortivas, principalmente no duodeno , quando uma droga é ingerida concomitantemente com alimentos sólidos ou viscosos. No jejuno, a diluição e a digestão do alimento, diminuirão a viscosidade; assim, os efeitos devido à viscosidade do meio podem resultar em diminuição na absorção de drogas que são absorvidas preferencialmente na porção inicial do intestino delgado.

3.3.2 Interações que interferem nos mecanismos fisiológicos do trato GI

        A interação de drogas com alimentos, outras drogas e mesmo com os excipientes da formulação farmacêuticas podem alterar a função fisiológica GI e influenciar na absorção. A absorção das drogas e as interações estão relacionadas com as diferenças existentes entre as porções do TGI (quadro 3).

QUADRO 3 - Propriedades Fisiológicas do TGI em estado de jejum

Região
pH
Tempo de permanência
Estômago
1.5-2
0-3 horas
Duodeno
4.9-6.4
3-4 horas
Jejuno
4.4-6.4
3-4 horas
Íleo
6.5-7.4
3-4 horas
Cólon
7.4
mais que 18 horas

        A idade e algumas doenças podem alterar a fisiologia GI e intensificar as conseqüências das interações medicamentosas na absorção. No quadro 4 temos resumidamente algumas alterações na fisiologia do TGI devido a estes fatores.


QUADRO 4 - Alterações na fisiologia GI devido à idade ou a doenças

Situação

Mudanças na fisiologia GI

Idade avançada

diminuição da taxa de secreção ácida e aumento do pH gástrico

Irritação ou doenças intestinais inflamatórias

aumento do transporte paracelular e diminuição de transporte mediado por transportadores específicos

Remoção cirúrgica do trato GI

Diminuição da área de absorção

Fibrose cística

Diminuição do pH intestinal

AIDS

Diminuição da secreção ácida e aumento no pH gástrico

Fonte: FLEISHER D et al (1999).

3.3.2.1 Interações envolvendo o trânsito GI

         As interações na luz do TGI incluem mudanças no pH e taxa de esvaziamento gástrico, alterações na motilidade intestinal e nas secreções (intestinal, pancreática e biliar).

         A taxa de esvaziamento gástrico afeta a transferência da droga (forma dissolvida ou não) para os sítios de absorção no intestino. Um grande número de fatores influencia a velocidade de esvaziamento gástrico, incluindo o volume e conteúdo estomacal, calorias, osmolaridade, viscosidade, temperatura e capacidade de seqüestro de cálcio, e estes fatores podem ser responsáveis pela variação na absorção de certas drogas. A alteração do pH gástrico provocado pelos alimentos protéicos ou antiácidos pode exercer influência também na velocidade da passagem do conteúdo gástrico para o intestino, além de alterar o grau de ionização de eletrólitos fracos presentes no estômago.

         Existem drogas que afetam a motilidade do TGI e, portanto, interferem na velocidade e/ou no grau de absorção de outras drogas administradas concomitantemente. É importante salientar que a absorção pode ter a sua velocidade reduzida, embora seja completa, visto que ela ocorre ao longo de todo o TGI. Agentes GI pró-cinéticos (metoclopramida, domperidona e cisaprida) aumentam a velocidade de esvaziamento gástrico e estes efeitos podem propiciar o aparecimento mais precoce de concentrações máximas de outras drogas administradas por via oral. A metoclopramida aumenta a velocidade de absorção de várias classes de drogas, acarretando uma diminuição do tmáx e aumento da Cmáx, porém, o efeito desses agentes na ASC de zero a infinito, quando mensuradas, não é consistente. A cisaprida e a domperidona parecem ter efeitos similares, mas há menos estudos sobre estes produtos. Apesar de muitos dos efeitos descritos na literatura serem de pequena importância clínica, eles podem ser bastante significativos quando se prescreve drogas com baixo índice terapêutico (GREIFF & ROWBOTHAM, 1994).

        Todos os analgésicos opióides (por exemplo, codeína, morfina) e as drogas anticolinérgicas (atropina, loperamida) diminuem a velocidade de esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal e esta diminuição encontra-se associada a uma absorção mais lenta, a Cmáx menor da droga e um Tmáx maior. Porém o óleo de rícino e outros catárticos que aumentam a motilidade intestinal também podem diminuir o grau de absorção das drogas.

         A interferência também pode ser indireta, por exemplo, substâncias como a levodopa, a metildigoxina ou a penicilina, se encontram metabolizadas ou degradadas no estômago; se o esvaziamento gástrico é reduzido e o tempo de permanência no estômago aumentar, a quantidade disponível para o organismo é diminuída.

3.3.2.2 Alterações da função da mucosa induzidas por drogas

        Vários estudos in vitro ou in vivo têm mostrado que agentes que alteram o muco GI e as membranas epiteliais podem modificar a absorção de drogas. Algumas drogas podem aumentar a fluidez da membrana da mucosa o que pode levar a um aumento da difusão de substâncias através da membrana, resultando em maior taxa de absorção. As drogas com toxicidade GI específica (por exemplo, a colchicina) podem lesar a mucosa ou bloquear o transporte ativo. Teoricamente, estas ações podem resultar em interações com outros fármacos.

         A competição entre diferentes drogas e/ou nutrientes por transportadores da membrana intestinal responsáveis pela absorção tem sido demonstrada em pesquisas realizadas in vitro e in vivo. Em estudos clínicos, uma diminuição na absorção relacionada com aumento da dose sugere que pode estar acontecendo uma saturação na absorção mediada por transportadores específicos, porém tem-se dificuldade em se demonstrar interações medicamentosas devidas a esta competição em ensaios clínicos.

3.3.2.3 Interações com vias de eliminação intestinal

        Dados recentes sugerem que a absorção de drogas pode ser comprometida por mecanismos de eliminação intestinal, incluindo secreção e a biotransformação intestinais. Tem-se levantado a hipótese (CAVET et al, 1996) que uma competição entre digoxina e antagonistas de cálcio (verapamil e nifedipina), ou entre digoxina e vimblastina, pela eliminação intestinal via P-glicoproteína pode contribuir para o aumento da concentração plasmática de digoxina. A eliminação intestinal de drogas pela P-glicoproteína e outros possíveis transportadores na membrana da mucosa intestinal pode limitar a absorção de várias drogas.

        A eliminação intestinal pode ser importante quando a droga é utilizada em baixas concentrações, as quais não são capazes de saturar os transportadores presentes nas membranas intestinais. Um estudo conduzido por ZHOU et al (1999), mostrou que uma diminuição significativa na absorção do ácido 5-aminosalicílico (5ASA), uma droga utilizada no tratamento de doença inflamatória intestinal, ocorre quando esta droga se apresenta em baixas concentrações no lúmen intestinal. O transporte e o metabolismo do 5ASA foram estudados em culturas de células Caco-2 e mostrou que em níveis abaixo de 200 ug/ml no lúmen intestinal (concentrações que são normalmente encontradas em apresentações farmacêuticas de liberação lenta) a eliminação intestinal (metabolismo pelaN-acetyltransferase e secreção do 5ASA) é responsável por 50% da sua eliminação toda; porém este processo pode ser saturado em concentrações altas da droga. A eliminação intestinal pode aumentar drasticamente quando a droga é administrada com alimentos, devido a um maior tempo de exposição e baixa concentração da droga favorecendo as vias de eliminação intestinal, o que.pode afetar de maneira significativa os níveis teciduais e portanto, pode ser um importante fator na determinação da resposta terapêutica.

        A descoberta de que várias drogas são metabolizadas pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 intestinal, determina outra fonte de interação envolvendo a eliminação intestinal. Interações entre suco de “grape-fruit” e drogas metabolizadas pelo CYP3A4 intestinal podem trazer conseqüências clínicas importantes devido a um aumento da biodisponibilidade destas drogas, muito provavelmente pela inibição do metabolismo oxidativo da membrana intestinal. Os componentes dos sucos de frutas cítricas que são responsáveis por esta interação não estão totalmente determinados, porém sabe-se que uma variedade de flavonóides encontrada nestes sucos é capaz de inibir a atividade da CYP3A4 in vitro. (AMEER & WEINTRAUB, 1997).

3.4 Modificações no Fluxo Sangüíneo Esplâncnico

        Após haver atravessado o epitélio intestinal, o medicamento passa para a circulação geral. Para as substâncias muito lipossolúveis, a penetração é muito rápida e o equilíbrio entre o sangue e o sítio de absorção é rapidamente atingido, nestas condições, o débito sangüíneo é o elemento modulador da absorção. Por exemplo, a administração oral de digoxina e com certos antagonistas de cálcio resulta num aumento da absorção de digoxina, e isto pode ocorrer devido à capacidade destas drogas em alterar o fluxo sangüíneo esplâncnico em humanos. Evidências disto podem ser obtidas em experiências de perfusão em ratos nas quais o antagonista de cálcio aumenta a permeabilidade do jejuno a digoxina.

         O aumento do fluxo sangüíneo também pode ser responsável pela diminuição da eliminação da droga na passagem pelo fígado (efeito de primeira passagem hepática) e assim aumentar a sua biodisponibilidade. A ingestão de alimentos pode aumentar a concentração plasmática do propranolol e da hidralazina, e isto tem sido atribuído a modificações no fluxo sangüíneo esplâncnico, uma vez que, com o aumento deste fluxo aumenta também a velocidade de absorção e as concentrações altas destas drogas no fígado podem levar a saturação das enzimas responsáveis pela eliminação hepática de primeira passagem.

         Em contrapartida, a velocidade de absorção de substâncias pouco permeáveis e que são absorvidas lentamente pode ser independente do fluxo sanguíneo esplâncnico. Assim a biodisponibilidade da fenitoína, uma droga que pode sofrer saturação do seu sistema de biotransformação, não é afetada pela mudança de fluxo induzida pela presença de alimentos (FLEISHER. et al, 1999).

3.5 Alterações na Flora Bacteriana Intestinal

        As bactérias intestinais podem desempenhar importante papel na síntese de vitamina K, essencial para a função normal da coagulação, ou podem reativar alguns metabólitos inativos de drogas excretados pela bile, efetuando a sua desconjugação e a sua reabsorção. Assim os antibióticos de amplo espectro podem interagir com essas drogas, modificando ou eliminando a flora intestinal, fazendo por exemplo com que o efeito do anticoagulante oral, que compete com a vitamina K, seja intensificado.

         Se uma droga é biotransformada pelos microorganismos gastrintestinais, a terapia com antibacterianos, pode provocar aumento de absorção da droga, como foi demonstrado para alguns pacientes que receberam digoxina. (SELLERS, 1991).