EFEITOS DA DEPRESSÃO E DOS
ANTIDEPRESSIVOS  SOBRE A FUNÇÃO SEXUAL*

   
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Tratamento da disfunção sexual induzida por antidepressivos
   

Estratégias gerais

         Assumindo-se que há razões que nos levam a crer que a disfunção sexual existente seja provocada por antidepressivos prescritos (por exemplo, a depressão subjacente melhorou e a função sexual era adequada antes da depressão), vários estratégias devem ser consideradas para diminuição desses efeitos colaterais (ver Tabela 2).  

         A primeira série de estratégias é geral e aplica-se independentemente do antidepressivo descrito: reduzindo a dose, esperando que ocorra tolerância potencial aos efeitos colaterais e mudando para um outro antidepressivo (Gitlin, 1994). Nenhuma destas opções foi avaliada sistematicamente em uma série de casos ou em estudos controlados.

         Reduzir a dose é a primeira estratégia lógica, assumindo-se que, para alguns pacientes, o limiar para a perda do efeito colateral ocorra em uma dose mais elevada do que a perda do efeito terapêutico.

         É provável que este enfoque seja mais bem-sucedido com os ISRSs do que com outras classes de antidepressivos, porque os ISRSs mostram uma curva de dose-resposta plana nas doses comumente prescritas (Beasley, Bosomworth e Wernicke, 1990). Devido à longa vida-média da fluoxetina (Lemberger e cols., 1985), podem ser necessárias algumas semanas para avaliar a eficácia e os efeitos colaterais de uma dose menor. Consistente com esta noção, um recente estudo descobriu que somente 13% dos pacientes com efeitos colaterais sexuais da fluoxetina estavam acentuadamente melhores duas semanas após descontinuação da droga (Walker e cols., 1983). Para sertralina e paroxetina, os efeitos de redução da dose devem ser evidentes dentro de 1 a 7 dias devido a menor vida-média destas medicações.

         De forma anedótica, o desenvolvimento de tolerância aos efeitos colaterais sexuais é inconsistente, porém foi descrito para ambos, inibidores da MAO e ISRSs (Numberg e Levine, 1987; Reimherr e cols., 1993). Entretanto, alguns pacientes pensam que os efeitos colaterais sexuais diminuem, mas não, necessariamente, desaparecem durante muitos meses de utilização de ISRSs (por exemplo, a anorgasmia pode melhorar para tempo retardado para orgasmo [observação clínica pessoal]).  

         A mudança para um antidepressivo diferente é a estratégia geral mais bem documentada para tratar efeitos colaterais sexuais induzidos por antidepressivos. Devido à sua ausência de função serotoninérgica e à evidência de que causa menos disfunção sexual do que outros antidepressivos, o bupropionato tem sido postulado como a opção mais apropriada se ocorrem efeitos colaterais sexuais a partir de outro agente. Dois estudos abertos demonstraram que a mudança para o bupropionato a partir da fluoxetina (Walker e cols., 1993) ou de uma variedade de antidepressivos (Gardner e Johnstone, 1985) resultaram em melhora acentuada da função sexual em mais de 80% dos pacientes tratados. Relatos de casos prévios têm documentado remissão dos efeitos colaterais sexuais quando a desipramina foi substituída pela clomipramina ou imipramina (Quirk e Einarson, 1982; Sovner, 1983), ou quando a imipramina foi substituída pela amoxapina (Shen, 1982). A vantagem de trocar de um ISRS para outro a fim de diminuir os efeitos sexuais é desconhecida.  

         Apesar dos méritos potenciais da troca de um antidepressivo para outro (especialmente o bupropionato) devido a efeitos colaterais sexuais, minha própria experiência clínica é menos animadora. Muitos pacientes obtendo benefícios a partir dos agentes serotoninérgicos, especialmente pacientes com sensibilidade à rejeição e reatividade de humor acentuada, não parecem responder tão bem aos agentes não serotoninérgicos. Nestes casos, reiniciar o antidepressivo serotoninérgico e utilizar os antídotos que irei descrever agora poderão ser uma ótima estratégia.

         Se esperar, reduzir a dose e mudar para um antidepressivo diferente não for possível ou for ineficaz, há um número de antídotos específicos. Infelizmente, nenhum foi testado de maneira controlada, com exceção de dois estudos de casos isolados nos quais a ciproheptadina foi comparada com a droga de referência definidramina (Steele e Howell, 1986) e a ioimbina comparada ao placebo (Price e Grunhaus, 1990); do contrário, somente relatos de casos e séries de casos abertos foram publicados até o momento.

         O antídoto mais comumente preconizado é a ciproheptadina, um anti-histamínico com propriedades anti-serotoninérgicas comercializado para o tratamento de distúrbios alérgicos (Cohen, 1992; de Castro, 1985; Goldbloom e Kennedy, 1991; McCormick, Ohm e Brotman, 1990; Riley e Riley, 1986; Sovner, 1984; Steele e Howell, 1986; Zajecka e cols., 1991). São as propriedades anti-serotoninérgicas da ciproheptadina que, presumivelmente, medeiam a sua capacidade pró-orgasmo, porque a difenidramina, um outro anti-histamínico com perfil biológico e de efeitos colaterais similares exceto quanto aos efeitos anti-serotoninérgicos, foi ineficaz em reverter os efeitos colaterais sexuais em um estudo de caso único duplo-cego (Goodman e Gilmann, 1990; Steele e Howell, 1986). Notou-se que a ciproheptadina reverte a anorgasmia causada por uma variedade de antidepressivos, incluindo antidepressivos tricíclicos, inibidores da MAO e ISRS5. A ciproheptadina é efetiva em tratar tanto homens como mulheres com anorgasmia. Não há relatos sobre sua eficácia (ou falha) em tratar outros efeitos colaterais sexuais, como libido diminuída ou disfunção erétil.

         A ciproheptadina (2-16 mg/dia) pode ser efetiva quando utilizada conforme necessário, assim como quando administrada regularmente. Prescrita para uso quando necessário, ela deverá ser tomada 1 a 2 horas antes do efeito esperado. Portanto, para a maioria dos pacientes, torna-se mais razoável iniciar sua utilização conforme necessário, mudando para administração diária somente se o esquema de dosagem original mostrar-se ineficaz.

         Os efeitos colaterais mais comuns associados com a ciproheptadina quando prescrita para reverter efeitos colaterais sexuais são a sedação e a perda dos efeitos positivos do antidepressivo. A sedação poderá ser grave o suficiente para limitar o uso da medicação. Nove casos foram relatados nos quais a ciproheptadina foi associada com reversão dos efeitos benéficos do antidepressivo; em sete desses casos, os pacientes tornaram-se deprimidos novamente (Feder, 1991; Kartz e Rosenthal, 1994; Price e Grunhaus, 1990; Zubieta e Demitrack, 1992), enquanto que os outros dois pacientes mostraram recorrência de seu comportamento bulímico (Goldbloom e Kennedy, 1991). Essas reversões terapêuticas ocorrem dentro de horas até dias após o início da ciproheptadina. A reversão do efeito antidepressivo parece, por si só, ser reversível dentro de dias após interrupção da medicação. Por apresentarem tendência de se tornar, compreensivelmente, assustados por uma recidiva súbita, os pacientes para os quais a ciproheptadina for prescrita deverão ser alertados sobre esse possível efeito colateral.

         A ioimbina é um bloqueador alfa-2 pré-sináptico que foi relatada como revertendo os efeitos colaterais sexuais induzidos por antidepressivos em três relatos com 14 pacientes (Hollander e McCarley, 1992; Jacobson, 1992; Price e Grunhaus, 1990). Tanto os efeitos centrais (libido aumentada) como os efeitos periféricos (fluxo venoso diminuído a partir do corpo cavernoso em homens) foram propostos como possíveis mecanismos de ação (Nelson, 1988). Ao contrário da ciproheptadina, a ioimbina pode apresentar amplo espectro de efeitos positivos na reversão da disfunção sexual; foi relatado que ela reverte a libido diminuída - disfunção erétil, assim como anorgasmia (Hollander e McCarley, 1992; Jacobson, 1992). Em duas séries de casos, 13 de 15 pacientes com efeitos colaterais sexuais por fluoxetina ou clomipramina apresentaram respostas positivas a ioimbina.

         Como a ciproheptadina, a ioimbina também foi descrita como efetiva quando administrada, conforme necessário, 2 a 4 horas antes do sexo, ou quando prescrita em um esquema de três vezes ao dia. Doses únicas efetivas variam entre 2,7 mg e 16,2 mg. A dose usual, quando administrada em base regular (conforme utilizado na prática urológica), é de 5,4 mg três vezes ao dia (Morales e cols., 1987; Nelson, 1988; Reid e cols., 1987). Os efeitos colaterais comuns da ioimbina incluem náusea, ansiedade, insônia, urgência miccional, e sudorese (Hollander, McCarley, 1992; Jacobson, 1992). No relato de um caso, uma dose excessiva de ioimbina (15 mg) causou ejaculação prematura, que desapareceu com a redução da dose para 10 mg (Hollander e McCarley, 1992). Não há relatos descrevendo a eficácia ou os riscos da ioimbina para os efeitos colaterais ao risco de um episódio hipertensivo.

         Os agentes dopaminérgicos são outra estratégia recentemente descrita para o tratamento dos efeitos colaterais sexuais induzidos por antidepressivos. O seu presumível mecanismo de ação é a ação direta da dopamina no aumento da atividade sexual, ou o efeito indireto da reversão dos efeitos depletores de dopamina das medicações serotoninérgicas (Balogh, Hendricks e Kang, 1992; Bitran e Hull, 1987; Segraves, 1989). Efeitos positivos foram anedoticamente descritos em 11 pacientes tratados com amantadina, d-anfetamina, pemolina ou bupropionato (Balogh e cols., 1992; Gitlin, em impressão; Labbate e Pollack, 1994). Os relatos utilizando amantadina e bupropionato descreveram a reversão da anorgasmia, enquanto que os estimulantes reverteram a libido diminuída e também a disfunção erétil.

         A amantadina, um agonista dopaminérgico leve indicado para o tratamento da doença de Parkinson, e como agente antiviral, foi descrita como efetiva em cinco de sete casos quanto à reversão da anorgasmia pela fluoxetina, dentro de dias até poucas semanas, nas doses de 100 mg/dia ou 100 mg duas vezes ao dia (Balogh e cols., 1992). Os efeitos colaterais com a amantadina são, geralmente, não significativos. A d-anfetamina e a pemolina reverteram a libido diminuída, a disfunção erétil e a anorgasmia em três homens tratados com ISRSs (dois casos) e fenelzina (um caso) (Githin, em impressão). Não foram relatados efeitos colaterais nesses casos. Entretanto, o uso de estimulantes com inibidores da MAO é uma combinação potencialmente perigosa, conferindo um claro risco para um episódio hipertensivo, e deverá ser prescrita somente com extrema cautela. Apesar disso, a combinação dos inibidores da MAO e estimulantes demonstrou ser efetiva quando prescrita e monitorizada cuidadosamente (Fawcett, kravitz, Zajecta e Schaff, 1991; Feighner, Herbstein e Damlouji, 1985).

         No único caso relatado em que o bupropionato reverteu disfunção sexual, 75 mg/dia foram utilizados para tratar com sucesso a libido diminuída, a impotência erétil e o orgasmo retardado, durante um período de dez dias (Labbate e Pohlack, 1994). Devido aos ISRSs poderem aumentar os níveis de bupropionato (Peskorn, 1992), as doses de bupropionato prescritas nesta combinação devem ser mantidas relativamente baixas. Há outros anedóticos não publicados sobre a eficácia do bupropionato. O achado de Thase e cols. (1994) de que o bupropionato aumentou o interesse e atividade sexuais é consistente com a possibilidade de que o bupropionato possa ser efetivo na redução dos efeitos colaterais sexuais induzidos por antidepressivos.

         A estratégia farmacológica mais recentemente relatada para reversão da disfunção sexual induzida por antidepressivos é a buspirona, o agonista parcial da serotonina 1A, que está indicado para o tratamento da ansiedade. Em recente série de casos, 11 de 16 pacientes com libido diminuída e anorgasmia induzidas por ISRSs responderam à buspirona em doses de 15 a 60 mg/dia. Pelo menos um paciente respondeu à buspirona administrada conforme necessário (Norden, 1995). Paradoxalmente, irritabilidade aumentada pela buspirona foi o efeito colateral mais importante.

         Finalmente, relatos anteriores indicaram que o betanecol, um agonista colinérgico, poderia reverter a disfunção sexual induzida por tricíclicos e inibidores da MAO (Gross, 1982; Pollack e Rosenbaum, 1987; Segraves, 1987; Sorscher e Dilsaver, 1986; Yager, 1986). As doses relatadas como bem-sucedidas variaram de 10 a 40 mg, conforme necessário, ou de 30 a 100 mg/dia. Tanto os distúrbios eréteis quanto ejaculatórios foram revertidos. Os efeitos colaterais do betanecol incluem diarréia, cãibras e sudorese excessiva. Não há relatos sobre a eficácia potencial de betanecol no tratamento dos efeitos colaterais sexuais induzidos pelos ISRSs.

         Infelizmente, os resultados positivos (especialmente nos relatos de caso) têm maior probabilidade de serem publicados do que os resultados negativos, e o número (ou percentual) de pacientes que podem responder a cada um destes tratamentos para os efeitos colaterais sexuais são desconhecidos Minha própria experiência clínica é, decididamente, menos positiva do que aquela descrita nesta série de casos, na qual somente uma minoria de pacientes parece responder a qualquer medicação. Além do mais, na ausência de quaisquer comparações entre estes antídotos potenciais para disfunção sexual induzida por antidepressivos, é impossível construir um algoritmo de tratamento coerente para auxiliar os clínicos a decidirem quais tratamentos prescrever, em que ordem e para quais pacientes. Essa dificuldade é acentuada pela ausência de dados convincentes, ligando efeitos colaterais individuais e tratamentos específicos (por exemplo, disfunção erétil respondendo a um tipo de tratamento e anorgasmia respondendo a diferentes grupos de agente). No momento, então, as estratégias mais razoáveis são: (1) Empregar estratégias gerais antes de antídotos específicos; (2) Prescrever antídotos para administração conforme necessária antes de dosagem regular (exceto, possivelmente, no caso da buspirona); e (3) Considerar efeitos colaterais para orientar a ordem de tratamento. Por exemplo, um paciente sensível à sedação poderá ser intolerante com a ciproheptadina, enquanto que um paciente ansioso estará em maior risco de não tolerar a ioimbina ou estimulantes.

A utilização terapêutica dos efeitos colaterais sexuais

         A freqüência geralmente mais elevada de efeitos colaterais sexuais resultantes do uso aumentado de antidepressivos serotoninérgicos deu origem à utilização potencial destes efeitos colaterais para propósitos terapêuticos. Os efeitos positivos mais consistentes e bem documentados têm sido no tratamento da ejaculação precoce e diminuição de comportamentos parafilíacos.

         A capacidade de os antidepressivos serotoninérgicos causarem ejaculação retardada e anorgasmia fez de seu uso no tratamento de ejaculação precoce uma exploração natural. Dois estudos controlados documentaram a eficácia da clomipramina em dose baixa (10 a 50 mg/dia) no tratamento de ejaculação precoce (Girgis, El-Haggar e ElHermouzy, 1982; Segraves, Saran, Segraves e Maguire 1993). Recentemente, um estudo bem desenhado, controlado por placebo, demonstrou extraordinária eficácia da paroxetina no tratamento da ejaculação precoce (Waldingerj Hengeveld e Zwinderman, 1994). Com doses diárias de 20 mg, aumentando para 40 mg após uma semana, e latência média da ejaculação intravaginal aumentou de 30 segundos para 10 minutos por 10 semanas, uma diferença altamente significativa. Não foram observadas alterações no grupo placebo. Somente um de seis pacientes precisou reduzir sua dose, secundária à ejaculação retardada (30 minutos). A melhora começou na primeira semana de tratamento e aumentou gradualmente durante a evolução do estudo. Consistentemente com outros estudos, fadiga e bocejo foram os principais efeitos colaterais.

         Os antidepressivos serotoninérgicos também foram relatados como bem-sucedidos no tratamento de parafilias e adições sexuais não-parafilíacas (Kafka, 1991; Kafka e Prentky, 1992; Perilstein, Lipper e Friedman, 1991; Zohar, Kaplan e Benjamin, 1994). Dependendo da amostra estudada e da conceituação do distúrbio pelos investigadores, as explicações para estas melhoras variam desde considerar o distúrbio como uma desordem obsessivo-compulsiva, ligando a parafilia aos sintomas depressivos como um distúrbio co-mórbido com o ISRS tratando ambas as desordens, até como o efeito consistente das medicações serotoninérgicas diminuindo a atividade sexual em geral. É digno de nota, entretanto, que os pacientes em muitos dos casos descritos relataram uma diminuição na intensidade de seus impulsos parafilíacos, enquanto mantinham seus interesses e desempenhos sexuais convencionais e consensuais.

*Este trabalho baseia-se em uma apresentação na 16ª Conferência de Inverno em Psiquiatria de Menninger, ocorrida de 6 a 11 de março de 1994, em Park City Utah, EUA. O trabalho e a conferência foram parcialmente apoiados por uma bolsa educacional, irrestrita da Smith Kline Beecham Pharmaceuticals. O Dr. Gitlin é professor de psiquiatria clínico e diretor do Programa de Distúrbios Afetivos na Faculdade de Medicina da UCLA, Los Angeles. Califórnia.