Michael J. Gitli

   
Introdução

         Com os antidepressivos serotoninérgicos dominando o tratamento dos distúrbios depressivos, os efeitos colaterais sexuais induzidos pelos antidepressivos emergiram como uma questão clínica fundamental. De maneira surpreendente, os efeitos da depressão sobre a sexualidade são menos bem estabelecidos e mais variáveis do que se pensava inicialmente. É provável que antidepressivos com fortes efeitos serotoninérgicos —   inibidores seletivos da recaptação da serotonina, clomipramina e inibidores da monoaminoxidase — estejam associados com taxas mais elevadas de efeitos colaterais sexuais, comparados com outras classes de antidepressivo. Dificuldades de orgasmo e ejaculação são proeminentes com essas medicações, apesar de alterações na libido, excitação e função erétil também serem comuns. O tratamento desses efeitos colaterais inclui tanto estratégias gerais quanto antídotos específicos, como ciproheptadina, ioimbina, agonistas da dopamina e buspirona (Bulletin of the Menninger Clinic, 59(2):232-248).

  

Resumo

          Os efeitos da depressão na sexualidade, os efeitos dos diferentes antidepressivos na função sexual, o tratamento ótimo da disfunção sexual induzida pelos antidepressivos, e a biologia da sexualidade são todos campos em seus inícios. Entretanto, com a recente elevação da consciência sobre estes tópicos, maiores informações deverão vir ao longo dos próximos anos. Por enquanto, os clínicos devem ser abertos e específicos quanto ao questionarem pacientes sobre efeitos colaterais sexuais quando antidepressivos forem prescritos. Devido serem as estratégias descritas nesse trabalho para tratamento dos efeitos colaterais sexuais de eficácia comparativa desconhecida, o tratamento deverá ser abordado no espírito de aplicações erro-e-tentativa, mais do que um algoritmo de tratamento coerente. Entretanto, se estas estratégias forem empregadas de maneira consistente, a maior parte dos pacientes poderá se beneficiar com o resultado final de uma melhor aderência e melhora de função sexual.

 

Efeitos da Depressão e dos Antidepressivos
Sobre a Função Sexual

         Apesar de os antidepressivos serem conhecidos há muito tempo por causarem efeitos colaterais sexuais, com raras exceções este tópico tem sido ignorado em estudos sistemáticos. Entretanto, com a recente introdução, aceitação e domínio dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) no tratamento dos distúrbios depressivos, e com o reconhecimento de que esta classe de antidepressivos está associada a índices anormalmente elevados de efeitos colaterais sexuais, o tópico emergiu como assunto de importantes implicações clínicas. Como resultado, foi recentemente descrita uma série de estratégias clínicas que minimizam ou revertem estes efeitos colaterais. Neste trabalho, irei revisar o relacionamento entre depressão e função sexual, os efeitos colaterais sexuais associados a antidepressivos, e as estratégias que podem ser clinicamente relevantes quando estes efeitos colaterais ocorrem.

 

Função sexual em pacientes normais e deprimidos

          Antes de concluir que um antidepressivo está afetando a função sexual de um paciente, os médicos devem considerar outras influências sobre a função sexual. Estas incluem a função sexual usual da pessoa, o efeito da depressão, outros transtornos psiquiátricos (como álcool ou abuso de substâncias químicas), doenças clínicas ou outras medicações não psiquiátricas (Gitlin, 1994).

         Pouca atenção sistemática tem sido dada à função sexual normal devido à impossibilidade de se obter medidas diretas e devido à hesitação dos profissionais de saúde em perguntar sobre sexualidade como parte de suas questões rotineiras de avaliação. Por exemplo, foi recentemente estimado que somente 11 a 37% dos médicos generalistas obtêm, rotineiramente, uma história sexual de pacientes novos (Seidman e Rieder, 1994).

         A depressão, por si só, é, há muito tempo, associada com sexualidade diminuída. A libido diminuída era um critério diagnóstico para depressão maior no DSM-III (mas não no DSM-IV) (Associação Psiquiátrica Americana, 1980; Associação Psiquiátrica Americana, 1994). Ainda, um termo genérico como “sexualidade diminuída” não distingue entre conceitos clínicos relacionados, como libido diminuída, atividade sexual diminuída, satisfação sexual reduzida, alterações na responsividade fisiológica como excitação física reduzida, disfunção erétil ou capacidade de orgasmo. Simplesmente fazer perguntas genéricas (por exemplo: “você está menos interessado sexualmente”) para pacientes deprimidos, praticamente induz os tipos de distorções cognitivas tão comuns na depressão, e não provê informações suficientes para avaliar, acuradamente, uma potencial disfunção sexual.

         Poucos estudos clínicos têm, sistematicamente, perguntado aos pacientes deprimidos sobre os vários componentes da sexualidade; um número menor ainda de estudos tem mensurado a função sexual utilizando medidas experimentais. Para mensuração direta, os únicos dados experimentais são em homens, porque a função erétil pode ser medida pela tumescência peniana noturna (TPN) (Nofzinger e cols., 1993; Roose, Glassman, Walsh, e Cullen, 1982; Thase e cols., 1987; Thase e cols., 1988). Surpreendentemente, somente 30% dos homens deprimidos mostram anormalidades na TPN (Nofzinger e cols., 1993). Em dois estudos recentes, o problema sexual mais consistente entre os homens deprimidos foi satisfação sexual diminuída, com alterações mais variáveis no interesse sexual. Comparados com a população-controle, pacientes ambulatoriais deprimidos não foram sexualmente menos ativos (Nofzinger e cols., 1993; Thase e cols., 1994). Adicionalmente, um subgrupo de homens deprimidos relatou interesse e atividade sexuais aumentados. A melhora na depressão obtida a partir da terapia cognitiva-comportamental (TCC) (eliminando, desse modo, efeitos antidepressivos como uma variável que cria dúvidas) foi associada somente de maneira inconsistente com atividade sexual aumentada, porém foi mais fortemente associada com satisfação sexual aumentada. Além do mais, a função erétil (conforme medida pata TPN) não mostrou alteração após tratamento bem-sucedido pela TCC. Dessa maneira, nos poucos estudos publicados até o momento, o relacionamento entre a função sexual e a depressão está longe de ser simples.

         O achado de função erétil anormal após remissão da depressão pode indicar que essa variável seja como que um traço indicador de depressão e, desta maneira, esteja menos associada com um estado depressivo ativo do que o previamente imaginado. Além disso, por não existirem medidas experimentais comparáveis às da TPN para o estudo da função sexual das mulheres, o exame sistemático da função sexual em mulheres deprimidas permanece inexplorado.

     

Influências biológicas sobre a sexualidade

            As medicações psicotrópicas — e, especificamente, os antidepressivos — podem influenciar a função sexual através de quatro mecanismos diferentes (Gitlin, 1994): (1) Efeitos inespecíficos no sistema nervoso central (SNC), como sedação, que pode levar a uma diminuição global na função e interesse sexuais; (2) Efeitos específicos sobre o SNC, como, por exemplo, uma medicação alterando um neurotransmissor do SNC, pode aumentar ou reduzir alguns aspectos do funcionamento sexual; por exemplo, se a dopamina intermedeia a estimulação sexual no hipotálamo, as medicações que aumentam o funcionamento dopaminérgico (por exemplo, L-dopa ou estimulantes) poderiam aumentar o funcionamento sexual, enquanto que os bloqueadores dopaminérgicos, como os antipsicóticos, poderiam diminuir a sexualidade (Barbeau, 1969; Sullivan e Lukoff, 1990); (3) Efeitos periféricos específicos com medicações alterando a ação dos neurotransmissores que intermedeiam a função sexual em órgãos-alvo sexuais: por exemplo, alterando o tônus alfa-2 adrenérgico, o qual intermedeia a vasoconstrição e a detumescência peniana, o que poderia causar aumento das ereções ou mesmo ereções involuntárias, como observadas no priapismo (medicações psicotrópicas com acentuadas propriedades alfabloqueadoras periféricas, como a trazodona, conteriam risco relativamente alto para produção deste efeito); e (4) Efeitos hormonais com medicações afetando os níveis dos hormônios conhecidos por modularem a função sexual; por exemplo, os bloqueadores dopaminérgicos aumentam a prolactina sérica, o que provavelmente diminui a sexualidade em homens.

         É provável que muitas medicações psicotrópicas, entre as quais os antidepressivos, tenham múltiplos efeitos que possam ser contraditórios. Desta forma, um antidepressivo poderia aumentar o interesse sexual através da ativação de mecanismos no SNC, ainda que diminuindo a expressão desse interesse pela alteração de aspectos da função erétil periférica. Para cada medicação e para cada indivíduo, o resultado clínico definitivo expressaria as múltiplas influências competindo entre si quanto aos aspectos centrais e periféricos.

         Os mesmos neurotransmissores que desempenham papéis fundamentais na regulação do humor e da cognição também desempenham papéis fundamentais no interesse e na expressão da função sexual normal (Bitran e Hull, 1987; Gitlin, 1994; Sagravas, 1989). Em geral, a dopamina aumenta o comportamento sexual e, especificamente, potencializa a ereção.

         A serotonina parece desempenhar, predominantemente, um papel sexualmente inibidor. A norepinefrina tem efeitos mais conflitantes, em parte por influências concorrentes sobre a neurotransmissão central versus periférica.
 

 

Antidepressivos e efeitos colaterais sexuais

            Em algum grau, todos os antidepressivos de todas as classes têm sido associados com efeitos colaterais sexuais. Entretanto, existe uma notável escassez de estudos metodologicamente sólidos examinando este tópico. Desta forma, apesar do recente renascimento de interesse, relatos subjetivos de efeitos colaterais ainda dominam a pesquisa neste campo.

         Os efeitos colaterais sexuais dos antidepressivos podem alterar todas as três fases do ciclo normal de resposta sexual: interesse sexual (libido), excitação fisiológica (incluindo lubrificação na mulher e ereção no homem), e orgasmo (e ejaculação para o homem). Além das fases comumente diminuídas do ciclo normal de resposta sexual, também relatou-se que os antidepressivos causam efeitos colaterais menos comuns (ver Tabela 1).

         Dos efeitos colaterais relacionados na tabela 1, o mais problemático e perigoso é o priapismo, uma ereção prolongada e dolorosa na ausência de estímulo sexual. Mais do que com qualquer outro antidepressivo, ele é associado com a trazodona, que tem elevadas propriedades alfa-1 bloqueadoras sem atividade anticolinérgica. O priapismo ocorre com a trazodona na freqüência de 1 para 1.000 a 1 para 10.000 (Thompson, Ware, e Blashfield, 1990). O priapismo induzido pela trazodona tende a ocorrer dentro do primeiro mês de tratamento. O priapismo também foi relatado associado ao uso da fluoxetina em 51 pacientes de uma população tratada de 10 milhões (Dista, 1994). O priapismo deve ser considerado uma emergência urológica real porque poderá resultar em impotência permanente caso não seja instituído tratamento efetivo dentro das primeiras 4 a 6 horas. O antidepressivo deverá ser descontinuado imediatamente, e o paciente deverá ser encaminhado para a sala de emergência para irrigação do corpo cavernoso com soro fisiológico ou metaraminol (um agonista alfaadrenérgico) para promover constrição venosa e detumescência (Thompson e cols., 1990).

 

Tabela 1 — Potenciais efeitos colaterais sexuais induzidos por medicação.


Efeitos colaterais comuns (relatados com todos os agentes).
    

Libido diminuída
Excitação diminuída
Disfunção erétil
Disfunção de orgasmo/ejaculação 
       Tempo retardado para orgasmo
       Anorgasmia (incluindo disfunção ejaculatória para o homem)

   
   

Efeitos colaterais incomuns

       

Priapismo (primariamente com neurolépticos e trazodona) a
Priapismo clitoridianob
Ejaculação dolorosa (com antidepressivos tricíclicos) c
Anestesia peniana (fluoxetina)d
Libido aumentada (trazodona)e
Orgasmo espontâneo com bocejo (fluoxetina e clomipramina)f


aKogeorgos e de Alwis, 1986, Thompson e cols., 1990

bPescatori, Engelman, Davis e Goldstein, 1993.

cAizenberg, Zemishlany Hermesh e Weizman, 1991; Babon e cols., 1993; Mitchell e Popkin, 1982

dNeill, 1991.

eGartrell 1986; Sullivan, 1988.

fMcLean, Forsythe e Kapkin, 1983, Modell, 1989.

   

         Entre os efeitos colaterais menos comuns relacionados na tabela 1, com exceção do priapismo, somente ejaculação dolorosa foi relatada em mais do que alguns poucos relatos esporádicos de caso. Em dois estudos recentes, um demonstrou incidência de 22% de ejaculação dolorosa em homens tomando clomipramina (Monteiro, Noshirvani, Marfs, e Leiliott, 1987), e outro apresentou incidência de 18% em homens tomando antidepressivos tricíclicos (Balon, Yeragani, Pohl e Ramesh, 1993).  

         Poucos estudos compararam a incidência de efeitos colaterais sexuais em uma população de pacientes tomando uma variedade de antidepressivos. Utilizando uma escala de auto-avaliação como parte de um estudo de tratamento duplo-cego, Harrison e cols. (1986) descobriram que 30% dos pacientes tratados com imipramina e 40% dos pacientes tratados com fenelzina queixaram-se de efeitos colaterais sexuais, comparados com a taxa de 6% para o placebo. Utilizando uma entrevista semi-estruturada, Balon e cols. (1993) encontraram uma taxa de efeitos colaterais sexuais de 43% ao avaliarem 60 pacientes sob sete antidepressivos diferentes. As freqüências de efeitos colaterais não diferiram significativamente entre os dois maiores grupos tratados com imipramina (55%) e fluoxetina (43%). 

         Os resultados desses dois estudos não demonstram diferenças significativas nos efeitos colaterais sexuais entre as classes de antidepressivos. Porém, ao longo dos estudos, os índices de efeitos colaterais sexuais parecem maiores com os ISRSs (Herman e cols., 1990; Jacobsen, 1992; Patterson, 1993; Reimherr e cols., 1990; SmithKline Beecham, 1993; Zajecka, Fawcett, Schaft, Jeffriess e Guy, 1991) e clomipramina (Beaumont, 1977; Monteiro e cols., 1987), seguidas pelos inibidores da MAO (Harrison e cols., 1986), tricíclicos (Harrison e cols., 1986), e, menos comumente, bupropionato (Gardner e Johnston, 1985). Consistente com essa impressão geral, o recente estudo experimental demonstrou que a fluoxetina estava associada com atividade sexual reduzida apesar de remissão da depressão, enquanto que a imipramina estava associada somente com uma tendência de redução (Thase e cols., 1994).  

         No mesmo estudo, o bupropionato aumentou o interesse e a atividade sexuais no período diurno. De acordo com dados prévios, a incidência de efeitos colaterais sexuais é de 12 a 18% com venlafaxina, um antidepressivo recentemente aprovado pelo F.D.A. nos Estados Unidos. Esta freqüência é similar àquela observada com os ISRSs (WyethAyerst, 1994; Zajecka, 1994). Entretanto, os índices de efeitos colaterais sexuais para qualquer antidepressivo isoladamente variam amplamente nos diversos estudos, devido aos diferentes métodos de determinação dos efeitos colaterais, diferentes definições de efeitos colaterais, populações diferentes, duração do estudo com o antidepressivo, e doses. Por exemplo, os índices de efeitos colaterais sexuais da fluoxetina, o antidepressivo mais bem estudado, variam de 1,8% (Physician’s Desk Reference, 1994) para 75% (Patterson, 1993). Não há fatores de risco evidentes para os efeitos colaterais sexuais. E provável que homens e mulheres sejam igualmente suscetíveis a esses efeitos colaterais (Gitlin, 1994).  

         De maneira similar, apesar da maioria dos casos (e muita experiência clínica anedótica) focalizar os efeitos dos agentes serotoninérgicos causando dificuldades de orgasmo — tempo retardado para o orgasmo ou anorgasmia —, todos os efeitos colaterais podem ser observados com todas as classes medicamentosas. Consistente com este fato, no estudo de Balon et al. (1993), as dificuldades de orgasmo foram, pelo menos, tão comuns com a imipramina quanto com a fluoxetina. Entretanto, comparando somente um antidepressivo tricíclico com um inibidor da MAO, Harrison e cols. (1986) descobriram que a fenelzina produzia maior dificuldade, significativamente, para se atingir o orgasmo do que a imipramina.  

         Para tricíclicos, e ISRSs, não há evidência consistente de que qualquer antidepressivo dentro de uma das classes esteja associado com diferentes freqüências de efeitos colaterais sexuais. A freqüência mais elevada de efeitos colaterais sexuais observadas com a clomipramina (comparada com outros antidepressivos tricíclicos) é, presumivelmente, devido as suas propriedades mais potentes de bloqueio de recaptação da serotonina, apesar da sua estrutura tricíclica (Monteiro e cols., 1987). Entretanto, dentro da classe de inibidores da MAO, a selegilina pode ter menos efeitos colaterais que outros agentes (Mann e cols., 1989). De interesse, um recente estudo duplo-cego demonstrou que, comparada à doxepina, a moclobemida, um inibidor reversível* da MAO disponível na Europa, estava associado com desejo sexual aumentado (Philipp, Kohnen e Benkert, 1993).