Epidemiologia
e genética dos distúrbios de humor
Jornal Brasileiro de Psiquiatria julho
1990 vol. 39 supl. 1
Oswaldo Frota-Pessoa
Biólogo, médico, doutor
em genética,
professor titular do Departamento de
Biologia da Universidade de São Paulo
Resumo
Explica-se
como se localizaram três genes moduladores da
predisposição aos distúrbios de
humor (doenças afetivas, psicose maníaco-depressiva):
um deles no cromossomo 11 e dois no cromossomo X. Apresenta-se
a classificação moderna dos distúrbios
do humor. Revêem-se os dados sobre filhos adotivos
e sobre gêmeos, que provam a influência
de genes e de fatores ambientais na etiologia dessas
afecções. Assinalam-se suas prevalências
na população e seus riscos de morbidade
nas famílias afetadas. Conclui-se que o distúrbio
de humor tem determinação multifatorial
poligênica, o que dá conta da transição
contínua que existe entre as formas reconhecidas
de distúrbio de humor. Com base nesse tipo de
herança, propõe-se uma explicação
para as contradições que têm ocorrido
no campo da localização molecular de genes
de predisposição ao distúrbio de
humor e à esquizofrenia. Avança-se, por
fim, a hipótese dos poligenes e polimenes comutativos
para explicar a concentração concomitante
do distúrbio de humor e de alcoolismo nas mesmas
famílias.
Unitermos:
genes de distúrbio do humor; poligenes comutativos.
O avanço
explosivo das técnicas da genética molecular
repercutiram recentemente na psiquiatria com a localização,
no cromossomo 11(8) e no cromossomo X(23), de genes
relacionados com a predisposição aos distúrbios
de humor. Este é o novo nome, dado no DSM-III-R(2),
à psicose maníaco-depressiva, denominada
de distúrbio afetivo no DSM-III(1). Logo em seguida
localizou-se, no cromossomo 5, um gene que interfere
com a predisposição à esquizofrenia(30).
(Fig. 1)
Fig. 1 - Cromossomo
de uma célula normal feminina, 46, XX. As setas
marcam os cromossomos em que, pela técnica das
sondas de DNS, foram localizados genes que contribuem
para a predisposição ao distúrbio
do humor (pares 11 a X) e à esquizofrenia (par
5). (Gentileza da Dra. Ângela M. Vianna-Morgante.)
Como
se localiza um gene
Para
localizar-se um gene dentro de um cromossomo pelos modernos
métodos da genética molecular, submete-se
o ácido desoxirribonucléico (DNA, substância
que constitui os genes), extraído das células
de uma pessoa, a uma enzima, das chamadas enzimas de
restrição, produzida por bactérias.
Esta
enzima corta a dupla hélice de DNA em todos os
pontos caracterizados por uma seqüência específica
de nucleótides. Como tal seqüência
se repete a intervalos irregulares ao longo dos genes
de todos os cromossomos, formam-se inúmeros fragmentos
de DNA dos mais variados tamanhos que, submetidos à
eletroforese, migram e se arrumam, segundo um gradiente
de comprimento, de um lado ao outro do gel.
 |
Fig.
2 - Como, pelo estudo da ligação,
podemos localizar um gene? Suponhamos uma enzima que
pode ocorrer nas pessoas em duas formas distingüiveis,
codificadas pelos alelos R e r,
de um loco do cromossomo 4. Quero saber se um traço,
por exemplo a doença de Huntington (em símbolos
pretos neste heredrograma fictício), depende
de um loco também situado no cromossomo 4, bem
perto do loco R-r. O homem da primeira
geração, que tem doença de Huntington,
apresenta as duas formas de enzima (é heterozigoto
R-r). Sua esposa, normal, só
tem a enzima r. A distribuição
desses traços nos decendentes indica se os locos
R-r e H-h estão
ou não suficientemente próximos para não
serem separados durante a meiose, quando os dois cromossomos
4 trocam pedaços. No esquema da direita, os cinco
descendentes com a doença têm R,
como o pai. Isso mostra que R e H
estão juntos em um dos cromossomos 4 e os alelos
r e H, no outro (ligação).
Se encontrarmos, porém, a distribuição
da esquerda, reconhecemos que R e H
não estão ligados, pois, dos cinco descendentes
afetados (portanto com H), só
dois receberam R.
Por um tratamento especial, faz-se com que as duas hélices
de cada fragmento se desliguem uma da outra, formando
fragmentos de uma hélice só, que são
transferidos para um filtro de náilon, ainda
arrumados por ordem de comprimento.
Recorre-se,
então, a uma sonda, que é um desses fragmentos
específicos de DNA, de uma hélice só,
que foi multiplicado dentro de bactérias em cultura,
isolado em grande quantidade, purificado, tornado radioativo
e estocado.
Ela
tem a propriedade de se ligar, ou hibridar, como se
diz, com o fragmento de DNA que tenha a seqüência
de nucleótides complementar à sua, reconstituindo,
assim, a hélice dupla: mas não hibrida
com outras seqüências de nucleótides.
Assim, lançada em meio líquido, sobre
o filtro de náilon, ela hibrida com o fragmento
que lhe é complementar, na faixa do gradiente
de tamanho em que ele se encontra e aí fica presa,
mesmo depois de se lavar o filtro para retirar o líquido
remanescente.
Aplica-se,
então, um filme fotográfico ao filtro
e, como a sonda é radioativa, ela deixa nele
uma faixa que marca a altura do gradiente em que a sonda
se fixou. Sabe-se, assim, que naquela faixa existe o
fragmento complementar da sonda.
Ora,
há métodos que permitem determinar de
que ponto de que cromossomo cada sonda proveio. Portanto,
se a sonda marcar no filme uma faixa, fica claro que
a pessoa em estudo possui o mesmo fragmento de DNA que
deu origem à sonda, situado no mesmo ponto do
mesmo cromossomo. Se a sonda não se fixar em
faixa nenhuma, é porque a pessoa não tem
aquele fragmento de DNA, que pode ter sido perdido por
deleção (perda de um pedaço do
cromossomo) ou por uma mutação que tenha
alterado sua seqüência de nucleótides,
de modo que a sonda não seja mais capaz de reconhecê-lo.
Isso
permite, por exemplo, verificar se um feto masculino
possui ou não o gene D do cromossomo X, que codifica
uma proteína, a distrofina, essencial para o
bom funcionamento muscular. Conseguiram-se várias
sondas correspondentes a fragmentos do DNA desse gene.
Se alguma dessas sondas não se fixar em nenhuma
faixa do gradiente, isso mostra que o feto em estudo
não tem o gene D íntegro em seu único
cromossomo X e que, portanto, a criança que dele
nascer irá apresentar distrofia muscular progressiva.
No
caso de uma sonda proveniente de um par de autossomos
(cromossomos que não são o X nem o Y),
podem formar-se no filme duas faixas, ao invés
de uma. Que significa isso? É que, nesse caso,
a pessoa é heterozigota quanto ao fragmento:
em um dos cromossomos do par, o fragmento tem, na ponta,
nucleótides a mais, que não ocorrem no
outro. Assim, ambos são reconhecidos pela sonda,
mas, por terem comprimentos diferentes, se localizam
em faixas diversas.
Muitos
genes, como o do grupo sangüíneo ABO, são
representados na população por mais de
um alelo e, por isso, são chamados de polimórficos.
Um fragmento desses, formado por enzima de restrição,
que se apresente sob mais de uma modalidade (alelos)
quanto ao comprimento, constitui um caso de polimorfismo
de comprimento de fragmento de restrição.
A sigla tirada da expressão inglesa restriction
fragment length polymorphism - RFLP - que se lê
riflip para simplificar, passou a designar, não
só o polimorfismo, mas também o fragmento
polimórfico.
Quando
a sonda se fixa a uma única faixa, concluímos
que a pessoa é homozigota em relação
ao riflip correspondente à sonda, isto é,
possui o mesmo alelo do riflip nos dois cromossomos
do par. Quando ela se fixa em duas faixas, indica que
a pessoa é heterozigota. Fazendo o heredograma
da família, quanto ao riflip, podemos encontrar,
por exemplo, uma mãe heterozigota Rr, com filhos
homozigotos RR ou rr e heterozigotos Rr. Acompanhamos
assim como se deu a segregação dos alelos
do fragmento.
No
caso da doença de Huntington, as sondas até
hoje conseguidas correspondem a riflips situados no
braço curto do cromossomo 4, muito perto do gene
da doença, mas não dentro dele(28). Não
obstante, é possível determinar quem possui
o gene, mesmo antes da manifestação da
doença, verificando se ela segrega na família
juntamente com um dos alelos do riflip, ou seja, se
há ligação, como se diz, entre
o riflip e a doença.
Tipos
e prevalências
O
DSM-III-R(2), terceira edição, revista,
do manual da Associação Psiquiátrica
Americana, dividiu os distúrbios de humor nas
seguintes unidades nosológicas, bem definidas
para efeitos práticos, embora se reconheçam
transições entre elas:
a. Distúrbio bipolar: episódios
de depressão e de mania.
b. Ciclotimia: numerosos episódios de
humor deprimido (sem a intensidade do episódio
de depressão maior) e de hipomania.
c. Distúrbio Bipolar sem outra especificação:
perturbações com hipomania ou mania, que
não preenchem os critérios de distúrbio
bipolar ou ciclotimia; por exemplo, um distúrbios
que se costuma apelidar de bipolar II, caracterizado
por episódios de depressão maior e hipomania
(mas não mania).
d. Depressão maior: episódios
de depressão maior, sem mania ou hipomania.
e. Distimia: humor deprimido por pelo menos
dois anos, sem episódio de depressão maior.
f. Distúrbio depressivo sem outra especificação:
perturbações depressivas que não
preenchem os critérios dos distúrbios
acima.
No
último decênio tem-se distinguido, no hemisfério
norte, um tipo de distúrbio de humor sazonal,
que, por vários anos, começa no outono,
com episódio depressivo maior, hipersonia, hipergrafia
e ganho de peso, e entra em remissão seis meses
depois ou se converte em episódio hipomaníaco
ou maníaco. Na fase depressiva, é muito
eficaz a fototerapia(36): a pessoa fica algumas horas
por dia em ambiente bastante iluminado e se cura em
poucos dias. A sazonalidade pode ocorrer na depressão
maior ou no distúrbio bipolar e não caracteriza
uma nosologia distinta.
Numa
investigação de campo(29), determinaram-se
as prevalências, por toda a vida, em três
populações urbanas dos Estados Unidos,
de 15 afecções psiquiátricas, diagnosticadas
pelos critérios do DSM-III(1). Como só
foram incluídas nas amostras pessoas de 18 anos
ou mais, cada prevalência por toda a vida é
a proporção de adultos presentes na população
por ocasião do inquérito que tiveram o
distúrbio alguma vez na vida, desde o nascimento.
Como
os tamanhos de amostra nas três localidades se
equivaliam (cerca de 3.000), damos a seguir as médias
das prevalências (em percentagens) referentes
aos distúrbios de humor. Entre parênteses,
citamos as dispersões das prevalências
estimadas no DSM-III-R(2).
Distúrbios de humor: 7,9 (distúrbio
bipolar, 0,4 a 1,2; depressão maior 9 a 26 em
mulheres e 5 a 12 em homens).
Distimia: 3,0.
Ciclotimia: (0,4 a 3,5, segundo o DSM-III-R)
não foi investigada.
Apuraram-se
por outro lado, as prevalências de episódio
maníaco, 0,9, e de episódio depressivo
maior, 5,3, apesar de não serem nosologias e
sim sintomas. Pode-se considerar a prevalência
0,9, de episódio maníaco, como uma estimativa
do distúrbio bipolar, pois sua presença
define este distúrbio. A prevalência de
5,3 de episódio depressivo maior inclui, entretanto,
os casos de distúrbio bipolar. Então,
5,3 - 0,9 = 4,4 é uma estimativa indireta de
depressão maior:
Distúrbio bipolar: 0,9 (0,4 a 1,2).
Depressão maior: 4,4 (9 a 26 em mulheres
e 5 a 12 em homens, média dos dois sexos, 12,5).
Essa
grande discrepância entre as prevalências
da depressão maior da pesquisa e do DSM-III-R
deve decorrer da continuidade que existe entre depressão
maior e distimia. O DSM-III-R diz que os limites entre
as duas entidades não são claro e que
as pessoas com distimia têm, em geral, depressão
maior superimposta. Talvez por isso o DSM-III-R não
estima numericamente a prevalência da distimia.
Para
comparação, citamos que a pesquisa avalia
a prevalência da esquizofrenia em 1,5 e a do distúrbio
esquizofreniforme em 0,2 (segundo o DSM-III-R, trabalhos
da Europa e Ásia, usando um critério relativamente
estreito, apontam 0,2 a 1,0, enquanto nos Estados Unidos
as avaliações costumam seguir conceitos
mais amplos e chegam a prevalências mais altas).
Em
trabalho anterior(10), usamos prevalências de
0,8 para o distúrbio bipolar e 4,5 para a depressão
maior, com base em dados do DSM-III-R, referentes a
pessoas que tiveram episódio depressivo "suficientemente
grave para exigir internação. Esse critério
é mais rígido do que o usado pelo próprio
DSM-III para definir episódio depressivo maior,
cuja prevalência é dada, pela mesma fonte,
como variando, conforme o autor, entre 18 e 23 em mulheres
e 8 e 11 em homens. Escolhemos os valores mais baixos
(que não são mais citados no DSM-III-R)
para sermos rigorosos contra a tese que defendíamos
no trabalho.
Essa
tese era de que os diagnósticos de distúrbio
de humor deveriam ser muito mais freqüentes que
os de esquizofrenia, se não fosse a tendência
de se considerar, na prática e para efeitos de
tratamento, como esquizofrênicas muitas pessoas
que têm realmente distúrbio de humor com
sinais psicóticos(13,27). Se usássemos
as prevalências do DSM-III-R, nosso argumento
ganharia força ainda maior.
Os
riscos de morbidade
Na
prática do aconselhamento genético, as
prevalências das doenças na população
geral servem apenas de termo de comparação.
O importante é avaliar-se o risco que tem uma
pessoa de vir a apresentar a doença presente
em um parente seu.
Nas
afecções puramente genéticas, dependentes
de um único gene, o risco pode ser deduzido teoricamente
do tipo de herança. Por exemplo, o filho de uma
pessoa que tem doença de Huntington tem 50% de
probabilidade de ter recebido o gene autossômico
dominante que a determina e corria, portanto, ao nascer,
um risco de 50% de vir a apresentar a doença.
Mesmo
nesse caso simples, entretanto, é preciso recorrer
a dados observados, como a distribuição
de freqüências das idades de início
da doença, para avaliar-se o decréscimo
que este risco sofre à medida que a pessoa envelhece.
Por isso errou o comentador de Science(28) ao dizer
que a Dra. Nancy Wexler, presidente da Hereditary Disease
Foundation, tem uma chance de 50 % de manifestar a doença
de Huntington, porque a mãe dela morreu desta
afecção. Na verdade, aplicando-se os cálculos
apropriados(20), verifica-se que a Dra. Wexler, tendo
agora 44 anos, corre um risco de apenas 35 % de ainda
vir a manifestar a doença.
Quando
a afecção é também influenciada
pelo ambiente, como acontece com os distúrbios
psiquiátricos, nem o risco ao nascer pode ser
estimado sem que se determine empiricamente a recorrência
da doença nas famílias, ou seja, sua prevalência,
não na população geral, mas entre
os parentes consangüíneos de pessoas afetadas
escolhidas como propósitos.
Ainda
mais, a prevalência observada entre os parentes
também dos propósitos também não
basta, pois ela mostra a proporção dos
que tiveram a doença até a data do inquérito,
sem incluir os que ainda não tê-la depois.
Felizmente, partindo da prevalência observada
e da distribuição de idades dos parentes,
é possível calcular (15,33) o risco de
morbidade, isto é, a probabilidade que tem a
pessoa de manifestar a doença em qualquer ocasião
entre o nascimento e a morte.
É
o risco de morbidade que interessa às famílias
em busca de aconselhamento genético, ao indagarem
da possibilidade de uma criança vir a apresentar
uma afecção que já ocorreu em algum
parente.
Segundo
a média de vários trabalhos(31), quando
o propósito tem depressão maior, o risco
de morbidade quanto a distúrbio de humor é
15% e, quando o propósito tem distúrbio
bipolar, é 23%. Por outro lado, o risco de morbidade
referente a ter esquizofrenia, que correm os parentes
em primeiro grau de esquizofrênicos, vai de 2%
a 10%, conforme os autores.
Esses
dados mostram, ao contrário do que em geral se
pensa, que é mais raro, para um esquizofrênico
do que para um portador de distúrbio de humor,
ter um parente com a mesma doença. Na prática,
isso ajuda o diagnóstico diferencial, pois significa
que um heredograma carregado de casos de afecção
psiquiátrica torna mais provável que o
paciente tenha distúrbio de humor do que esquizofrenia(10).
No
aconselhamento genético, temos, portanto, base
para dizer à família que uma criança
que tem um parente em primeiro grau afetado corre um
risco de 15% a 23% de vir a ter a mesma doença,
se o parente tem distúrbio de humor, e de apenas
2% a 10%, se tem esquizofrenia.
Como
o distúrbio de humor é mais fácil
de tratar (com lítio ou antidepressivos) do que
a esquizofrenia, seu prognóstico benigno, em
comparação com a esquizofrenia, compensa
seu risco de morbidade alto.
Riscos
e distinção nosológica
A
determinação empírica de riscos
de morbidade servem também para esclarecer as
reações entre os diferentes tipos de distúrbios
de humor. A depressão maior e o distúrbio
bipolar são mesmo nosologias distintas? Verifiquemos
os riscos de morbidade quanto a essas duas afecções
em parentes em primeiro grau de propósitos portadores
de cada uma delas.
No
caso de propósitos com distúrbio bipolar,
os parentes apresentam igual percentagem de afetados
por depressão maior e por distúrbio bipolar:
11,5% de cada(31). Isso poderia sugerir, à primeira
vista, que as duas nosologias confluem em uma só.
Lembremo-nos,
porém de que, como a depressão maior é
5 vezes mais comum na população geral
do que o distúrbio bipolar, no conjunto das famílias,
a média das influências privilegia, por
um fator 5, a depressão maior. Por outro lado,
nas famílias em que o propósito tem distúrbio
bipolar, tendência de igual força se exerce
em sentido contrário, neutralizando a primeira.
O resultado
11,5:11,5 indica, na realidade, uma homotipia significante,
isto é, que a presença na família
de fatores que a fizeram apresentar um propósito
com distúrbio bipolar, exerceu forte influência
sobre seus parentes no sentido da mesma afecção,
e não indiferentemente no sentido de ambas.
Se
a depressão maior presente no propósito
alterar, com a mesma força, porém em sentido
contrário, a proporção populacional
de 5:1, a proporção entre os parente ficará
5 vezes maior nas famílias com este tipo de propósito:
25:1 a favor da depressão.
Isso concorda com os riscos de morbidade observados,
que assinalam, nas famílias de propósitos
com depressão maior, uma proporção
de 14:1 entre os riscos de morbidade, o que não
deve diferir de 25:1, dados os tamanhos relativamente
pequenos das amostras estudadas.
Conclui-se
que o distúrbio bipolar e a depressão
maior devem ser consideradas entidades nosológicas
distintas, embora relacionadas, pois, nos parentes de
propósitos com distúrbio bipolar, as duas
doenças ocorrem na proporção 1:1,
enquanto, nos parentes de propósitos com depressão
maior, a proporção torna-se 14:1.
É,
porém, perfeitamente aceitável considerar
que as duas doenças formam máximos de
uma curva de freqüência bimodal entre os
quais há transições, como o distúrbio
bipolar II. Há mesmo quem considere(35) que um
gradiente de gravidade crescente corre da depressão
maior para o distúrbio bipolar com manifestações
psicóticas.
As
demais categorias de distúrbio de humor formalizadas
pelo DSM-III-R apresentam relações ainda
mais estreitas entre si e com o polimorfismo psicológico
normalmente encontrado na população.
A
interferência genética
A
concentração de casos em certas famílias,
que eleva os riscos de morbidade, não é
prova cabal de que o distúrbio de humor seja
produzido por genes, pois, a rigor, isso poderia ocorrer
se os parentes aprendessem uns com os outros os sinais
da afecção. Como saber, então,
até que ponto sua determinação
é genética ou ambiental?
Partindo-se
de 29 pessoas com distúrbio bipolar que tinham
sido adotados como bebês, verificou-se que 28%
de seus pais biológicos e apenas 12% de seus
pais adotivos tinham distúrbios de humor(22,23,26).
Essa diferença significativa é a melhor
prova de que o distúrbio de humor tem um componente
genético substancial em sua etiologia.
O inverso
também foi demonstrado: freqüência
significantemente maior de portadores de distúrbio
de humor entre pessoas adotadas que tinham pais biológicos
com esta afecção do que entre os que tinham
pais sem ela.
Uma
terceira investigação encontrou oito vezes
mais depressão maior e 15 vezes mais suicídios
entre os consangüíneos de pessoas afetadas
por distúrbio de humor do que entre os membros
das famílias que adotaram essas pessoas quando
eram crianças.
Essas
claras demonstrações da influência
dos genes na origem do distúrbio de humor, obtidas
pelo método dos filhos adotivos, são plenamente
confirmadas pelo estudo dos gêmeos.
Em
quatro conjuntos de dados(22,23,26) a concordância
entre gêmeos monozigóticos, que têm
todos os genes iguais, foi duas a cinco vezes maior
do que entre dizigóticos, que têm os genes
tão diferentes como irmãos não
gêmeos. Nos monozigóticos, a concordância
ia, conforme o trabalho, de 51% a 69% e, nos dizigóticos,
de 13% a 20% apenas.
Os
gêmeos dessa série foram criados juntos
pelos pais. Cada par tinha pelo menos um membro com
distúrbio de humor. O outro tinha a mesma doença
com muito maior freqüência entre os monozigóticos
do que entre os dizigóticos, o que só
se pode explicar pela identidade entre os genes, nos
primeiros. Então não pode restar dúvida
de que os genes têm influência substancial
na predisposição a esta afecção.
Esses
achados são corroborados por 12 pares de gêmeos
monozigóticos, cujos membros foram criados separadamente.
Em quatro dos pares, apenas um cogêmeo tinha distúrbio
de humor, mas, nos outros oito, ambos tinham, o que
dá uma concordância de 67%. Não
se pode, portanto, atribuir a alta concordância
entre os gêmeos monozigóticos criados juntos
ao ambiente familiar comum, pois ela se mantém
alta mesmo nos criados separados.
Estudos
desse tipo também são importantes por
demonstrarem que, ao lado da predisposição
genética, os fatores ambientais contribuem para
desencadear a doença, pois, do contrário,
a concordância entre monozigóticos teria
de ser 100%.
O
único trabalho que separa, entre gêmeos,
depressão maior de distúrbio bipolar(31)
encontrou, quando um gêmeo tinha depressão
maior, concordância estrita de 41% em monozigóticos
e 13% em dizigóticos (concordância ampla,
isto é, aceitando como distúrbio de humor
também casos atípicos ou incertos, de
70% contra 27%); e, quando um dos gêmeos tinha
distúrbio bipolar, concordância estrita
de 75% em monozigóticos contra 19% em dizigóticos
(concordância ampla de 96% contra 38%).
Os
tipos de herança
São
raros os traços comportamentais normais ou patológicos
que possam ser considerados como decorrentes de um único
gene de força total, inflexível ante o
ambiente, como os que Mendel estudou nas ervilhas.
Isso
é compreensível, pois, para que nossas
ações sejam adaptativas, é preciso
que as variações do ambiente consigam
modulá-las. Suamos gradativamente mais à
medida que se eleva a temperatura. Do mesmo modo, ficamos
mais angustiados e excitados percebendo que cresce um
perigo. O fenótipo "quantidade de suor"
ou "grau de excitação" tem de
ser influenciado pela intensidade do estressor ambiental
para que consiga ser harmoniosamente adaptativo.
É
natural, portanto, que nossas ações sejam
determinadas por um mecanismo multifatorial (em que
participam fatores genéticos e ambientais) e
não por genes mendelianos isolados, produtores
de fenótipos invulneráveis às condições
do meio.
Em
relação ao distúrbio do humor,
isso está bem demonstrado, como vimos, pelos
estudos com gêmeos monozigóticos, cuja
concordância nem se confunde com a concordância
entre gêmeos dizigóticos - o que indicaria
a falta de componente genético - nem se aproxima
de 100% - o que provaria a inoperância do ambiente.
No
caso de onze dimensões primárias da personalidade
normal, ficou também demonstrada a presença
incontestável de fatores genéticos e ambientais,
que determinam herdabilidades que vão de 39%
a 58%.
0 componente
genético de uma afecção multifatorial
pode depender dos alelos de um único loco (nome
coletivo para os alelos de um mesmo gene, referidos
ao ponto do cromossomo em que se localizam): isso caracteriza
o sistema multifatorial monogênico. Por outro
lado, vários locos podem agir sobre o mesmo traço,
somando seus efeitos; formam, assim um sistema multifatorial
poligênico.
O sistema
multifatorial monogênico compreende quatro modalidades,
conforme o alelo produtor da doença seja recessivo
ou dominante e esteja em um autossomo ou no cromossomo
X (doença ligada ao X).
Se
o monogene é autossômico recessivo, a taxa
de consangüinidade entre os pais dos afetados fica
aumentada. Se ele é autossômico dominante,
nota-se no heredograma antecedentes da doença
de um lado só da família.
Quando
o monogene é ligado ao X e é recessivo,
afeta homens e só rara e benignamente mulheres.
Caso seja dominante, os dois sexos são afetados,
com um predomínio de mulheres, mas não
ocorre transmissão de pai para filho, pois os
homens só passam seu X para as filhas.
Os
poligenes, ao contrário dos monogenes, têm,
individualmente, efeitos pequenos, embora cumulativos.
Uns atuam um pouco mais que outros e, em conjunto, conferem
certo nível de vulnerabilidade genética,
que contribui para que a pessoa manifeste a doença,
se o ambiente ajudar.
Em
certos casos, o efeito de um dos poligenes pode ser
sensivelmente mais marcado que os demais, caracterizando
o sistema multifatorial misto, intermediário
entre o monogênico e o poligênico.
Para
nos familiarizarmos com esses modelos, vamos aplicá-los
a um exemplo clássico, o da altura das pessoas
adultas. É de observação comum
que os filhos puxam aos pais, quanto à altura,
embora a correlação entre eles não
seja muito alta. Também se sabe que a nutrição
e o exercício influem na altura, o que torna
este sistema multifatorial.
Se
ele fosse monogênico, haveria apenas dois níveis
genéticos de altura, determinados pelos alelos
de um só loco. As influências ambientais
alterariam esses níveis para mais ou para menos
e a população apresentaria uma distribuição
bimodal de alturas. Ora, como a distribuição
é, na verdade, unimodal, sabemos que estão
em jogo poligenes que, combinando-se ao acaso, e compondo
seus efeitos com os dos fatores ambientais, produzem
a seqüência contínua de alturas que
realmente se observa.
As
transições
Do
mesmo modo, a transição contínua
que se nota entre os pacientes com distúrbio
de humor sugere que seu modo de herança é
multifatorial poligênico.
Há
pessoas introvertidas, derrotistas ou ansiosas, num
grau tão tênue que afasta qualquer hipótese
de doença. Outros casos já nos parecem
limítrofes e confinam com o distúrbio
depressivo sem outra especificação, definido(2)
como "uma perturbação recorrente,
leve, depressiva, que não preenche os critérios
para Distimia". Esta leva avante a transição,
pois se diz que: “O diagnóstico diferencial
de Distimia e Depressão Maior é particularmente
difícil, uma vez que os dois distúrbios
compartilham sintomas semelhantes e somente diferem
na duração e na gravidade”.
Vai-se,
portanto, sem descontinuidade, da personalidade introvertida,
porém normal, através do distúrbio
depressivo sem outra especificação e da
distimia, até a depressão maior que, ao
assumir especial gravidade, constitui o tipo melancólico.
Analogamente,
passa-se insensivelmente da personalidade extrovertida
normal para o distúrbio bipolar sem outra especificação
(distúrbio bipolar II), a ciclotimia e o distúrbio
bipolar.
Embora
não seja classificado como distúrbio de
humor, o distúrbio esquizoafetivo, que tinha
sido eliminado no DSM-III, mas foi restaurado no DSM-III-R,
constitui uma clara transição com a esquizofrenia.
Ele comporta um tipo bipolar, mais próximo do
distúrbio de humor, e outro depressivo, que se
aproxima da esquizofrenia.
A genética
do distúrbio de humor
Há,
porém, outros argumentos, além das transições
lentas que apontam o sistema poligênico e excluem
o monogênico:
a. Contra a hipótese de monogene autossômico
recessivo, a consangüinidade dos pais dos afetados
não está aumentada.
b. Contra a hipótese de monogene autossômico
dominante, os antecedentes entre parentes em segundo
e terceiro graus existem nos dois lados da família
e não num só lado.
c. Os homens não são preferencialmente
afetados, o que exclui a hipótese do monogene
recessivo ligado ao X.
d. Embora ocorram heredogramas em que não existe
transmissão de pais para filhos, como se espera
de monogene dominante ligado ao X, é mais comum
o contrário: estima-se(3) que dois terços
das famílias não sofrem influência
de gene ligado ao X e apenas um terço sofre.
Essa situação sugere um sistema multifatorial
poligênico em que alguns poligenes estão
no cromossomo X e outros nos autossomos.
Veremos
adiante como o modelo multifatorial poligênico
também explica os resultados conflitantes que
têm surgido ultimamente no campo da localização
cromossômica dos genes dos distúrbios de
humor e da esquizofrenia.
Associações
de doenças
Encontraram-se,
entre os parentes de propósitos com distúrbio
de humor, mais alcoólatras do que entre os parentes
de controles emparelhados. Por outro lado, a concentração
de pessoas com distúrbio de humor entre os parentes
de alcoólatras estava também aumentada:
18,3% de alcoólatras entre os pais de portadores
de distúrbio do humor, contra 1,7% no controle(37,
38).
Embora
esses trabalhos não tenham aprovação
unânime, sugerem que as duas doenças compartilham
parte de seus fatores etiológicos.
Em
outro trabalho(37), dividiram-se 100 propósitos,
com depressão maior e que não tinham parentes
com mania, em um grupo em que o início da doença
tinha sido precoce e outro em que foi tardio. Entrevistados
os parentes em primeiro grau, verificou-se que havia
11,4% de alcoólatras no primeiro grupo e apenas
2,6% no grupo de início tardio.
A pesquisa
de outras características contrastantes levou
Winokur(37) a distinguir dois tipos de depressão
maior:
a) a doença depressiva pura, que tem
início tardio e repentino, tende mais a ser crônica
e não se relaciona com alcoolismo nos parentes.
b) E a doença do espectro depressivo,
de início precoce e insidioso, parentes com freqüência
aumentada de alcoólatras, que afeta mais mulheres
do que homens e as faz, em muitos casos, ter problemas
matrimoniais e sexuais.
Como
há mais homens do que mulheres que são
alcoólatras e mais mulheres do que homens que
apresentam depressão maior, Winokur(37, 38) também
admitiu que predisposições genéticas
semelhantes tendem a exprimir-se nas mulheres como depressão
maior e nos homens como alcoolismo.
Em
trabalho anterior(16) encontramos alta freqüência,
entre homens alcoólatras, dos que têm algum
parente com distúrbio de humor e mostramos que
essa freqüência é maior na classe
sócio-econômica média-alta do que
na baixa. Interpretamos esse fato novo admitindo que:
a. Os alcoólatras que têm parentes com
distúrbio de humor têm, em média,
predisposição genética para o alcoolismo
maior do que os alcoólatras que não têm
parentes com distúrbio de humor.
b. Então os alcoólatras da classe média-alta
têm, em média, maior predisposição
ao alcoolismo do que os alcoólatras de classe
baixa.
c. Isso ocorre porque, na classe média-alta,
o alcoolismo é mais censurado do que na classe
baixa. Assim, na classe média-alta, só
se tornam alcoólatras os que têm predisposição
genética suficientemente grande para vencer a
barreira que a crítica social mantém contra
o alcoolismo.
Na
linha do trabalho que Winokur realizou com a depressão
maior, Taylor e Abrams(35) estudaram 134 propósitos
com distúrbio bipolar e distinguiram duas variantes:
a) distúrbio bipolar de início tardio;
b) distúrbio bipolar de início precoce,
que tem risco de morbidade em parentes em primeiro grau
três vezes maior para distúrbio de humor
e também significantemente maior para alcoolismo.
O início
precoce resulta, portanto, de uma carga genética
predisponente maior, tanto na depressão maior
como no distúrbio bipolar, mas, como sempre,
há transições.
A elevação
da taxa de alcoolismo primário nas famílias
dos propósitos com distúrbio de humor
mostra que o alcoolismo não é apenas mais
um sintoma deste distúrbio e nos levou a criar
o modelo dos poligenes comutativos, como veremos.
Por
outro lado, a concentração familial de
suicídios nos parentes dos mesmos propósitos
deve ser considerada como uma conseqüência
da perturbação mental. Estima-se(9) em
15% a prevalência por toda a vida de suicídios
entre afetados por distúrbio de humor, taxa cerca
de 30 vezes maior que a da população geral.
Em
um projeto piloto em que entrevistamos as famílias
de 11 suicidas, obtivemos indicação de
que nove deles sofriam de distúrbio de humor.
Mais importante que isso foi que sete das famílias
tinham outros membros com indicação de
distúrbio de humor.
Dadas
a eficácia com que esta doença é
tratável e a freqüência com que os
afetados são deixados sem tratamento adequado
(Paprocki, neste número), é transparente
a utilidade de ambulatórios que se dediquem a
levantar sistematicamente os heredogramas das famílias
de quem tenta ou comete suicídio, em busca de
pessoas em risco para serem medicadas.
Biederman
e cols.(4) encontraram um risco de morbidade elevado
para depressão nos parentes de pessoas com anorexia
nervosa que também tinham depressão, mas
não nos parentes das que tinham anorexia sem
depressão. Concluíram que esta doença
e o distúrbio de humor compartilham uma vulnerabilidade
genética comum.
A prevalência
do prolapso de válvula mitral entre pacientes
bipolares, mas não entre os que têm depressão
maior, supera significativamente a da população
geral(14).
Ligações
fenotípicas
Desde
antes da era dos riflips, tem-se tentado localizar genes
de distúrbio de humor pelo método clássico
da ligação com marcadores fenotípicos.
Desconfiava-se
de que houvesse desses genes no cromossomo X porque,
em algumas famílias, a transmissão da
doença nunca se fazia de pai para filho. Selecionaram-se,
então, famílias desse tipo e verificou-se
que, em duas delas, o distúrbio bipolar segregava
em ligação com a deficiência em
desidrogenase de glicose-6-fosfato, um defeito enzimático
polimórfico na população estudada.
Em outras duas famílias, o distúrbio bipolar
estava em ligação com outro marcador fenotípico,
o daltonismo, cujo loco também fica no braço
longo do cromossomo X, bem próximo do loco da
deficiência de desidrogenase de glicose-6-fosfato(3).
 |
Fig.
3 - Esta parte de um heredograma realmente
estudado mostra, em preto, as pessoas afetadas: símbolo
cheio = distúrbio bipolar; metade inferior preta
= depressão maior; bola preta no centro = ciclotimia.
O sinal + denota que a pessoa tem deficiência
da enzima desidrogenase de glicose-6-fostato (dd)
e o sinal - mostra que não tem; o sinal (+) indica
deficiência parcial (mulher heterozigota Dd).
O loco desta desidrogenase fica no cromossomo X. A mulher
Dd da primeira geração
passou a deficiência (isto é, o cromossomo
com d) para dois filhos e uma filha,
juntamente com o distúrbio de humor. A mulher
marcada pela seta também passou o distúrbio
de humor ligado à deficiência para o filho
afetado. O outro filho, +, que têm deficiência
da enzima, parece desmentir a ligação,
pois não tem distúrbio de humor, mas,
como é jovem, pode vir a apresentar o distúrbio
mais tarde.
Outros autores encontraram ligação do
distúrbio bipolar com o loco da hemofilia B (também
no braço maior do X) e, em outra família,
com o grupo sangüíneo Xg, que fica no braço
curto do X.
O
gene do cromossomo 11
Egeland
e cols.(8) estudaram a incidência de distúrbios
mentais no isolado populacional dos Old Order Amish,
da Pensilvânia, formado por descendentes de 30
progenitores vindos da Europa no início do século
18. Aí encontrou-se uma família de 81
membros, dos quais 19 tinham alguma afecção
pertencente ao espectro do distúrbio do humor:
12 tinham distúrbio bipolar, cindo depressão
maior, um tinha distúrbio esquizoafetivo tipo
bipolar e um psicose atípica com traços
afetivos proeminentes. Havia mais cinco membros da família
com afecções psiquiátricas menores,
que foram considerados não afetados, para efeito
da análise.
Fizeram-se
culturas de células linfóides de 51 pessoas
desse heredograma, para extração de DNA.
Testaram-se muitas sondas, até que duas delas,
que hibridavam com riflips da parte distal do braço
curto do cromossomo 11, mostraram-se em ligação
com o distúrbio do humor.
Como
havia ligação, concluiu-se que existe
nessa região do cromossomo 11 um gene (H) que
predispõe ao distúrbio de humor. (Fig.
4) Vejamos por quê.
 |
Fig.
4 - Parte do heredograma cujo estudo sugeriu
a localização, no cromossomo 11, de um
loco que influi no distúrbio de humor. Os losangos
representam homem e mulher. A, B, C e D são alelos
do loco INS e 1,2,3 e 4 são alelos do loco HRAS1.
O alelo H, do loco H-h, predispõe para distúrbio
de humor e h confere resistência. Os números
2 e 3 dentro dos símbolos indicam 2 ou 3 irmãos
de genótipos iguais. Os alelos marcadores (riflips)
segregam em ligação entre si e com o suposto
gene do distúrbio de humor, exceto na última
geração (pessoas jovens).
Suponhamos,
primeiro, que o distúrbio de humor não
fosse influenciado por genes. Não haveria ligação
e os estudos com cada sonda mostrariam os alelos do
riflip correspondente, distribuindo-se aleatoriamente
entre normais e afetados, tal como os alelos R e r da
figura 2 (não ligação) segregaram
desvinculados da doença de Huntington. Na hipótese
contrária, o distúrbio de humor é
influenciado por um gene predisponente H, cujo alelo
h confere resistência à doença.
O loco H-h fica no braço curto do cromossomo
11, tão perto do loco R-r que H e R nunca se
separam (ligação completa).
Os
exemplos fictícios da figura 2 preparam-nos para
entender o que ocorreu na pesquisa de Egeland e cols.
(1987). Foram usadas duas sondas da parte distal do
braço curto do cromossomo 11. A sonda INS reconhece
o loco de um riflip que tem quatro alelos na população:
A, B, C e D. A outra sonda, HRAS2, hibrida com os alelos
1, 2, 3 e 4 de outro riflip, situado perto do primeiro.
A figura
4 mostra parte do heredograma da família estudada.
Um
dos cromossomos 11 do afetado da primeira geração
tem o alelo C junto com o alelo 1, logo este cromossomo
está marcado por C1. O outro 11 está marcado
por C3.
A distribuição desses alelos nos descendentes
nos dirá se realmente existe, perto desses riflips,
um loco H-h. Se existir, o alelo H pode estar no cromossomo
11 marcado por C1, ou no cromossomo 11 marcado por C3.
Que
a primeira alternativa é a correta é indicado
pelo fato de que os seus descendentes afetados têm
C e 1: logo receberam o cromossomo C1H. Além
disso, os três irmãos normais da geração
intermediária receberam C junto com 3, mostrando
que estes alelos estão no outro cromossomo 11,
marcado por C3h.
0 mais
curioso é que, na última geração,
há seis pessoas normais com C e 1, que devem,
portanto, ter também H. Isso, porém, se
explica lembrando que essas pessoas ainda são
jovens e não atingiram a idade mais provável
de início da doença. Elas têm o
cromossomo C1H e, portanto, têm alto risco de
vir a ter distúrbio de humor. Os outros três
irmãos normais estão isentos deste perigo,
pois não têm C e 3, logo não têm
H.
Conclui-se
desta análise que os locos INS, HRAS1 e H-h estão,
de fato, em ligação e que, portanto, as
duas sondas usadas servem para determinar quem possui,
ou não o alelo H.
As
localizações dúbias
A
análise dos dados de Egeland e cols.(8) mostrou
que a probabilidade de ligação entre os
dois riflips e o gene de distúrbio bipolar era
mais de mil vezes maior do que a probabilidade de não
ligação. Isso dava total segurança
sobre o resultado. No entanto, dois anos depois, o mesmo
grupo de pesquisadores publicava uma continuação
do estudo da mesma família que, surpreendentemente,
desmentia o primeiro resultado.
No
primeiro estudo, entre 81 membros da família
considerados, 19 tinham recebido o diagnóstico
de distúrbio de humor. Para o reestudo, foram
incluídos mais 10 afetados e vários normais.
Além disso, dois normais do primeiro estudo tiveram
o primeiro surto da doença e foram reconsiderados
como afetados. Essas alterações fizeram
com que não se pudesse mais garantir a existência
de ligação; na verdade, a nova análise
tornou a ligação extremamente improvável.
A isso
seguiu-se na bibliografia uma série de tentativas
de interpretação dos resultados(3,7,8,17,18,19,21,23,24,26).
O curioso é que a explicação dada
pela maioria diz que os dados indicam heterogeneidade
genética dentro da família, isto é,
há mais de um monogene produtor de distúrbio
de humor segregando nela!
No
segundo estudo, a própria Egeland sugere que
"multiple genes may be responsible for affective
disorder within the Amish population" e para deixar
claro que ela se refere a monogenes, acrescenta que
a análise "may be complicated by the presence
of two different genes responsible for affective illness"(18).
Outros
autores(7,17) tentaram, em outras famílias, a
ligação encontrada nos Amish e obtiveram
resultados negativos.
Os
trabalhos sobre esquizofrenia levaram ao mesmo paradoxo.
Sherrington e cols.(30) localizaram com sonda de DNA
um gene da esquizofrenia no cromossomo 5, e dizem "This
report provides the first strong evidence for the involvement
of a single gene in the causation of schizophrenia".
No entanto, o artigo seguinte na mesma revista(19) publica
"evidence against linkage of schizophrenia to markers
on chromosome 5...”
Os
dois grupos de autores executaram trabalhos corretos,
mas interpretaram o resultado conjunto de modo falho,
por pensarem que a predisposição à
esquizofrenia se deve a um monogene.
Todos
esses autores, fixados na hipótese monogênica,
deixam de levar em conta que:
1. Evidências reiteradas mostram que a predisposição,
tanto ao distúrbio de humor(22, 23,26) como à
esquizofrenia(15) é multifatorial poligênica.
2. Uma das exigências da técnica de ligação
com riflips é selecionar para estudo famílias
com o maior número possível de afetados.
Tais famílias têm muitos afetados porque
seus membros possuem, em média, uma alta carga
genética predisponente. Presumivelmente muitos
dos poligenes estarão em homozigose na maioria
dos membros da família, mas alguns estarão
segregando.
3. Esses poligenes segregantes são os que decidem
(como a última gota d'água) quais das
pessoas que já estão próximas do
limiar vão desenvolver a doença.
4. No contexto da pesquisa, eles mimetizam um gene dominante,
principalmente se possuírem efeito um pouco maior
que a média dos outros poligenes (modelo místo).
5. Como decidir se um gene localizado é um monogene
ou um poligene? Primeiro, pelo que se sabe da genética
da doença. Segundo, refazendo o estudo na mesma
família ampliada, como fizeram Egeland e cols.(8),
ou em outras. Se a localização do gene
for confirmada, trata-se de um monogene, se não,
trata-se de um poligene.
6. Como nenhuma localização de genes de
distúrbio de humor e de esquizofrenia foi confirmada
pelos grupos que repetiram os trabalhos, fica evidente
que as duas doenças têm predisposição
genética poligênica.
7. Uma confusão de conceitos vem fazendo pensar
que os resultados negativos desmentem os positivos,
quando a coexistência dos dois é de se
esperar e confirmar o modelo poligênico do distúrbio
de humor e da esquizofrenia.
8. Pode-se considerar localizados até agora três
poligenes de distúrbio do humor: um no cromossomo
11 e um em cada braço do cromossomo X. Outros
surgirão.
Poligenes
e polimemes
Para
explicar a associação de duas doenças,
como o distúrbio de humor e o alcoolismo em membros
diferentes da mesma família, apresentei a hipótese
dos poligenes comutativos(11,12), gene que predispõe,
ao mesmo tempo, para mais de um fenótipo.
Como
estamos lidando com nosologias multifatoriais, é
conveniente postular também fatores ambientais
comutativos. Memes (unidades culturais transmissíveis
socialmente(6)) podem fazer parte de um sistema multifatorial
e nesse caso cabe-lhes bem a denominação
de polimemes, como contrapartida ambiental dos poligenes.
Se
um polimeme contribui, ao mesmo tempo, para a manifestação
de dois tipos diversos, estaremos diante de um polimeme
comutativo.
Por
exemplo, o polimeme do senso de responsabilidade, que
recebemos com a educação, cria uma tensão
no trabalho que pode precipitar uma pessoa no alcoolismo
e outra no distúrbio de humor, conforme o resto
de seus polimemes e poligenes.
Os
fatores comutativos, sejam poligenes ou polimemes, contribuem
para explicar as seguintes situações:
1. Concentração familial de duas doenças
em uma família. 0 fator comutativo predispõe
para ambas. Aparecerá uma ou outra conforme os
demais poligenes e polimemes.
2.
Transição entre personalidade normal e
doença mental. O fator comutativo predispõe
para certa personalidade e, ao mesmo tempo, para certa
doença. Então surgem, na mesma família,
afetados, além de pessoas normais com aquela
personalidade.
3. Doenças com espectro de sinais. O fator comutativo
predispõe para vários elementos do espectro
e assim dá unidade à nosologia, que apresenta
expressividade variável decorrente dos outros
polifatores.
4. Diagnóstico diferencial difícil, devido
a transições. O fator comutativo predispõe
às duas doenças e os dois sistemas rnultifatoriais
produzem uma distribuição de sinais clínicos
com mistura de partes dos dois espectros.
Summary
Epidemiology
and genetics of mood disorders
The
techniques allowing the location of three genes for
the predisposition to mood disorders (affective illness,
mania-depressive psychosis) are described. One of the
genes is in chromosome 11 and the other two are in the
X chromosome. The modern classification of mood disoreders
is presented. Data on adopted children and twins are
reviewed to demonstrate the influence of genes and environmental
factors on the etiology of these illness. Their prevalences
in the population and their morbid risks in families
of propositi are presented. It is concluded that mood
disorders have a multifatorial polygenic determination.
This explains the continuous transitions observed between
the recognized forms of mood disorders. Based on this
type of inheritance, an explanation is advanced for
the contradictions existing among different attempts
for locating genes involved in the predisposition to
mood disorders and to schizophrenia. A hypothesis based
on commutative polygenes and polymemes is proposed for
explaining the concentration of alcoholism and mood
disorders in the same families.
Uniterms:
mood disorders genes; commutative polygenes and polymemes.
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