ESQUIZOFRENIA

ENSINANDO E APRENDENDO SOBRE ESQUIZOFRENIA
Um programa educacional WPA-ABP

NEUROFISIOLOGIA

        No processo de codificar, processar e transferir informações, o cérebro humano gera um conjunto contínuo de sinais elétricos. De fato, uma importante atividade elétrica ocorre também durante períodos de repouso aparente, durante o sono e enquanto os indivíduos estão sonhando. Investigadores interessados em estudar e entender o cérebro humano reconheceram, durante décadas, que seria possível avaliá-lo de forma não invasiva, desenvolvendo métodos para medir esta atividade elétrica a partir da superfície do cérebro. Estes métodos encontram-se na atualidade incorporados à neurofisiologia.

         As técnicas neurofisiológicas podem trazer muitas vantagens para o estudo do cérebro humano e de suas anomalias. Elas são técnicas não invasivas, sendo, por isso, em geral, aceitáveis para pacientes severamente perturbados. Elas requerem apenas uma quantidade mínima de equipamento técnico, podendo assim ser usadas em locais que não têm acesso a métodos de alta tecnologia em pesquisa com MR ou PET. Além disso, examinam a atividade cerebral durante espaços de tempo muito curtos (ou seja, milissegundos), o que as torna potencialmente capazes de captar estados mentais extremamente breves. Todavia, o sinal obtido a partir destas técnicas é, muitas vezes, fraco, portanto, muitos dos métodos neurofisiológicos dependem de medições repetidas e médias de sinais para resumir as informações obtidas e separar o sinal de sua interferência elétrica de fundo. Um problema adicional das técnicas neurofisiológicas é que elas são muito sensíveis a uma variedade de artifícios e fatores de confusão, incluindo movimentos do sujeito, efeitos de medicamentos e influência de sinais elétricos além de outros "ruídos" do ambiente adjacente. Diversos tipos de métodos foram aplicados.

         As técnicas neurofisiológicas incluem eletrencefalografia (EEG), Mapeamento de Atividade Elétrica Cerebral (BEAM), Event-related potentials (Potenciais Relacionados a Eventos (ERP)) Movimentos Oculares de Seguimento Suave (SPEM). Todos estes métodos foram aplicados ao estudo da esquizofrenia, com níveis variáveis de sucesso.

ELETRENCEFALOGRAFIA (EEG)

        A EEG é a mais antiga destas técnicas, tendo sido descoberta pelo psiquiatra Hans Berger, em 1929. A partir daquela época foram desenvolvidos métodos padronizados para a gravação da atividade elétrica cerebral. Estes envolvem um formato padrão para a colocação dos eletrodos, referido como Sistema Internacional 10-20. O EEG clínico coloca esses eletrodos em posições frontais, temporais, parietais, occipitais e centrais (fazendo correções proporcionais ao tamanho da cabeça) e usa tanto ouvidos como eletrodos de referência. A atividade medida é convencionalmente separada em quatro faixas de freqüência: beta (> 12 Hz), alfa (8-12 Hz), teta (4-7 Hz) e delta (<4 Hz). Os padrões de atividade variam no cérebro normal de acordo com a região e o estado mental. A atividade Beta é observada de forma mais precisa frontalmente, enquanto a alfa geralmente é occipital. A atividade teta surge quando o indivíduo está sonolento, enquanto a atividade delta ocorre durante o sono. Algumas drogas (ex: benzodiazepínicos) aumentam a atividade beta, enquanto outras (ex: lítio) induzem atividade teta. Em indivíduos normais em vigília, a atividade delta (especialmente delta focal) não se encontra presente; sua presença sugere algum tipo de anomalia ou traumatismo, tais como tumor ou hematoma subdural. Nenhuma anomalia específica de EEG foi observada na esquizofrenia, embora a técnica tenha sido aplicada em muitos estudos. O uso principal do EEG no estudo da esquizofrenia é clínico. Em casos com uma apresentação incomum ele pode ser usado para avaliar a possibilidade de algum tipo de condição neurológica ou médica.

MAPEAMENTO DE ATIVIDADE ELÉTRICA CEREBRAL (BEAM)

        O BEAM é um desenvolvimento mais recente da tecnologia básica de EEG. O BEAM aproveita a eficácia e a memória dos computadores e proporciona um método para coletar e armazenar quantidades maiores de informações, que podem ser rotineiramente coletadas durante um EEG clínico. Os dados são então sujeitos a uma Transformação Rápida de Fourier (uma ferramenta comum da neuroimagem) e exibidos como um mapa a cores. Esta apresentação é visualmente atraente e se assemelha àquelas proporcionadas pelas técnicas de neuroimagem anteriormente descritas. Neste caso, a figura pode retratar um mapa da atividade elétrica cerebral média de um só indivíduo, porém uma das aplicações mais comuns tem sido apresentar um "mapa de diferença" comparando um dado indivíduo a um conjunto de normas coletadas de um grupo de indivíduos. Nos primeiros tempos do BEAM esperava-se que ele pudesse prover uma ferramenta diagnóstica que retrataria diferenças claras entre um indivíduo com uma doença específica como esquizofrenia ou mania e o grupo normativo. Esta promessa, no entanto, não foi cumprida. Os relatos iniciais da "hipofrontalidade" na esquizofrenia que empregaram BEAM são agora reconhecidos como embasados no fato de que mais artifícios de movimento de olhos ocorreram nos pacientes esquizofrênicos. (O olho é um grande dipolo e, durante o movimento, ele produz enormes ondas lentas que imitam a atividade delta.).

         Embora o BEAM possa ter algumas aplicações na pesquisa sobre mecanismos fisiopatológicos na esquizofrenia, o exemplo acima indica que ele deve ser usado com grande cuidado. Ele não tem nenhuma aplicação clínica nítida que acrescente algo às informações fornecidas por métodos EEG mais simples.

POTENCIAIS RELACIONADOS A EVENTOS (ERPs)

        As técnicas ERP têm sido consideravelmente mais produtivas na busca de mecanismos de anomalia cerebral na esquizofrenia. Os potenciais relacionados a eventos envolvem o estudo da atividade elétrica associada a algum tipo de estímulo, envolvendo processamento de informações. Um ERP pode ser negativo ou positivo. Ele é definido pela relação entre a posição do estímulo e sua positividade ou negatividade. Os três ERPs comuns estudados por neurofisiologistas são a N100 (uma onda negativa ocorrendo a 100 milissegundos), a P50 (uma onda positiva ocorrendo a 50 milissegundos) e a P300 (uma onda positiva ocorrendo a 300 milissegundos). Estes potenciais são geralmente observados e medidos através da administração de estímulos repetidos para produzir uma resposta média, que aumenta o sinal em relação à taxa de ruído. Estes (e uma variedade de outros tipos de ERPs que também foram estudados) são considerados como relacionados a diferentes aspectos do processamento de informações. A região no cérebro considerada responsável por produzi-los ou modulá-los é referida como “gerador".

N100

        A N100 é considerada como relacionada à atenção seletiva, em oposição a estímulos negligenciados. Ela foi estudada através de paradigmas de processamento de informações que requerem que o sujeito focalize sua atenção, tais como aqueles que envolvem escuta dicótica (dar estímulos concorrentes e diferentes para os dois ouvidos), às vezes com instruções para a atenção (preste atenção no ouvido direito ou esquerdo). A mudança das instruções afeta a forma de onda. Este ERP não foi extensamente estudado em pacientes esquizofrênicos.


P300

        A P300, por outro lado, tem sido objeto de numerosas investigações. Esta onda aumenta quando o sujeito recebe novas informações ou um tipo inesperado de estímulo para ser processado. Foi mostrado que os pacientes esquizofrênicos apresentam uma P300 reduzida. Foi mostrado que a redução na P300 correlaciona-se com uma redução no tamanho do lobo temporal, sugerindo que esta região pode ser seu gerador.

         Os pacientes mostram uma melhora diferencial na resposta P300 em relação à melhora clínica dependendo de se o estímulo é apresentado visual ou auditivamente. A melhora correlaciona-se principalmente à resposta visual ao invés da resposta auditiva. As anomalias na P300 são consideradas como o reflexo de uma redução nos recursos de atenção ou na habilidade de manejá-los.

P50

        A P50 também tem sido útil no estudo de “filtro sensorial" na esquizofrenia. Filtro sensorial refere-se à habilidade de filtrar e diferenciar estímulos importantes ou relevantes daqueles pouco importantes ou irrelevantes. Ele foi estudado com diferentes paradigmas. Um envolve "inibição pré-pulso" ou a emissão de um sinal novo fraco antes da emissão de um sinal novo forte que normalmente induziria uma resposta de surpresa forte (ex., um ruído intenso inesperado). Nos indivíduos normais, a P50 é reduzida por inibição pré-pulso, porém, não é reduzida em pacientes esquizofrênicos, sugerindo que eles apresentam uma deficiência básica em sua habilidade de filtrar informações; operacionalmente, isso sugere que os pacientes com esquizofrenia experimentam uma vivência interna na qual eles sentem-se continuamente bombardeados por estímulos aos quais são incapazes de adaptar-se. Um segundo paradigma também usado para estudar a P50 envolve "filtro sensorial". Este paradigma é semelhante à inibição pré-pulso, no sentido em que envolve dois estímulos equiparados medindo a P50 quando dois estímulos auditivos de estalido são dados a intervalos de 500 milissegundos. Nos normais, a P50 é maior em resposta ao primeiro estalido do que ao segundo, enquanto os pacientes esquizofrênicos são incapazes de atenuar a resposta ao segundo estalido. Por dedução, eles se encontram em um estado contínuo de estimulação e são incapazes de filtrar e priorizar. Conforme ocorre com a P300, a anomalia P50 pode estar ligada ao lobo temporal. Ela também foi observada em pacientes com distúrbio esquizotípico e pode também estar presente em parentes em primeiro grau de pacientes esquizofrênicos.

MOVIMENTOS OCULARES DE SEGUIMENTO SUAVE (SPEM)

        Os distúrbios na habilidade dos pacientes esquizofrênicos de acompanhar um alvo móvel foram observados inicialmente por Holzman na década de 70 e foram considerados relacionados a uma anomalia na atenção. Este trabalho foi consistentemente reproduzido desde os relatos iniciais e tornou-se decisivo para a busca de possíveis fatores de confusão, tais como efeitos de medicação ou desempenho de tarefa. A anomalia envolve uma perda da suavidade no padrão de busca, que é marcada por movimentos bruscos - as “saccadic intrusions". Ela pode ser medida por um sistema de classificação visual, quantificando o ganho de busca (uma medição da velocidade do movimento do olho em relação à velocidade do alvo) ou contando o número de “saccadic intrusions". Em muitos casos, o número de "saccadic intrusions" é aumentado na esquizofrenia mesmo quando o ganho de busca é normal. As “saccadic intrusions" provavelmente representam movimentos para alcançar o alvo tentando compensar a inabilidade de acompanhar adequadamente sua velocidade.

         O SPEM foi estudado em muitas pesquisas, em parentes em primeiro grau de pacientes esquizofrênicos, que apresentam uma taxa aumentada de anomalias SPEM em comparação a controles ou parentes de pacientes com distúrbios afetivos. Estes achados são consistentes com a possibilidade de que anomalias SPEM sejam um traço ou marcador de vulnerabilidade para a esquizofrenia. Os estudos de SPEM estão agora sendo feitos em conjunto com estudos de ligação em um esforço para identificar o gene ou genes que podem estar envolvidos na anomalia.

FATORES VIRAIS/TRAUMAS DE PARTO

        Quando Emil Kraepelin apresentou seu conceito de demência precoce há quase 100 anos atrás, ele estava convencido de que o transtorno devia-se a uma doença degenerativa do cérebro. No entanto, evidências empíricas para esta suposição só apareceram 60 anos mais tarde, quando foi mostrado, através de pneumoencefalografia, que os pacientes esquizofrênicos apresentavam ventrículos cerebrais aumentados. Conforme descrevemos na seção de genética deste módulo, os estudos de gêmeos e adoção forneceram evidências convincentes para a importância tanto da transmissão genética quanto de estressores ambientais como possíveis fatores etiológicos para esta doença. No presente não está claro se o aumento ventricular cerebral, agora amplamente documentado através de TC e MR, é decorrente de fatores genéticos ou ambientais.

         O método mais poderoso para desfazer estas possíveis interações é o estudo longitudinal prospectivo dos indivíduos sob risco para o distúrbio em questão. Esta estratégia possibilita descobrir por que alguns indivíduos sob risco tornam-se doentes enquanto outros não. O primeiro estudo deste tipo na psiquiatria foi iniciado em Copenhagen, na Dinamarca, em 1962. Uma amostra de 207 filhos de mães esquizofrênicas e 104 controles parados de baixo risco foi estudada e avaliados entre 1962-64. A seguir, eles foram acompanhados e reavaliados entre 1965-67, 1972-74 e 1986-89. Na primeira avaliação eles estavam entre 10 e 20 anos de idade (média de 15 anos). Os resultados desse estudo forneceram informações proveitosas que esclareceram os papéis tanto de fatores genéticos como ambientais na esquizofrenia. Os resultados estão resumidos aqui a fim de ilustrar a importância dessas influências e, em particular, o papel potencial de traumas de parto e infecções virais.

COMPLICACÕES OBSTÉTRICAS

        Uma série de hipóteses pode ser explorada em estudos deste tipo. Uma é a de que aqueles que acabariam se tornando esquizofrênicos poderiam ter sido expostos a algum tipo de dano cerebral antes que a doença se tornasse manifesta. Uma causa possível de dano cerebral poderia ser complicações durante a gravidez e o parto. Um sangramento intra-uterino poderia prejudicar o desenvolvimento neural do feto. Complicações no parto, causando hipoxia e podendo, como conseqüência, danificar o tecido neural, são mais comuns. Dano cerebral grosseiro é um efeito relativamente raro de complicações obstétricas. Porém complicações menores (a assim chamada "síndrome da disfunção cerebral mínima") são muito mais freqüentes. É bem possível que algumas das disfunções cognitivas bem conhecidas observadas em crianças (ou seja, dislexia, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de conduta) sejam decorrentes de complicações obstétricas.

         No “Copenhagen 1962 High-Risk Study", foi possível aprender sobre estas complicações a partir de relatos compulsórios de obstetras. Nestes houve informações esquemáticas sobre a trajetória da gravidez (complicações significativas como sangramentos, pré-eclâmpsia e eclâmpsia, evolução do parto e, por fim, o estado da criança recém-nascida). Após os sujeitos deste grupo terem sido identificados, a equipe de investigação teve que esperar até que eles entrassem na idade sob risco para a esquizofrenia. Seria possível determinar se houve uma correlação positiva entre as complicações obstétricas e a incidência de esquizofrenia na amostra. O primeiro relato sobre este tópico foi publicado com base no seguimento clínico de 1972-74, quando se constatou que aproximadamente a metade das esquizofrenias a serem esperadas no grupo de alto risco haviam de fato se manifestado clinicamente.

         Este achado de maior prevalência de complicações obstétricas em esquizofrênicos contrastava com os achados dentro do grupo de resultado de prole de alto risco diagnosticada como apresentando distúrbio de personalidade esquizotípica. Este grupo apresentou poucas complicações obstétricas, até mesmo menos do que quaisquer dos outros grupos de resultado, inclusive os normais. Nos estudos de adoção dinamarquês-americanos, verificou-se que os casos de esquizofrenia e os casos de distúrbio de personalidade esquizotípica foram mais prevalentes em irmãos de mesmo pai e mesma mãe que partilhavam o mesmo pai biológico esquizofrênico. Estes dois achados levaram à hipótese de que a esquizofrenia poderia ser uma forma complicada neurologicamente do distúrbio de personalidade esquizotípica, a qual deveria então ser considerada como uma representação mais direta do genótipo esquizofrênico do que a própria esquizofrenia.

         A fim de testar esta hipótese, uma subamostra da amostra de alto risco acima descrita foi avaliada com uma entrevista de pesquisa diagnóstica repetida e estudo de CT. A amostra consistiu dos sujeitos esquizofrênicos, esquizotípicos e mentalmente saudáveis sob alto risco. Verificou-se que os sujeitos esquizofrênicos apresentavam os maiores ventrículos cerebrais e os esquizotípicos, os menores. O tamanho ventricular da prole saudável de mães esquizofrênicas foi intermediário. Além disso, uma correlação positiva significativa, porém modesta, foi encontrada entre o tamanho ventricular e o nível de complicações perinatais. Em continuação a este estudo e no acompanhamento de 1986-89 da amostra total de sujeitos de alto e baixo risco, o estudo de CT foi repetido em uma escala muito maior. Os primeiros resultados foram coincidentes, no sentido em que os esquizotípicos apresentaram tamanho ventricular semelhante aos sujeitos saudáveis sob alto risco, enquanto os sujeitos esquizofrênicos apresentaram maior aumento ventricular e maior proeminência sulcal. Este estudo demonstrou ainda que o alargamento ventricular no grupo de alto risco deveu-se a uma interação entre o nível de risco genético e a severidade do escore de complicações de gravidez e nascimento. Quando complicações obstétricas foram controladas, os filhos de mães esquizofrênicas apresentaram ventrículos cerebrais maiores do que as crianças controle sob baixo risco. Para as crianças com mãe esquizofrênica que também tinham um pai dentro do espectro da esquizofrenia, o aumento ventricular foi até mesmo maior.

         As complicações de gravidez e parto parecem até o momento ser um fator contribuinte bem estabelecido na patogênese da esquizofrenia. Em princípio, este conhecimento pode ser usado para a intervenção preventiva primária da esquizofrenia. Pesquisas sobre tal possibilidade devem ser implementadas. No entanto, há problemas éticos associados a uma intervenção experimental, pois ela pode exercer uma influência negativa sobre as expectativas das mães prospectadas, se elas souberem que recebem cuidados de gravidez espaciais por terem um parente em primeiro grau que sofre de esquizofrenia. Este tipo de problema ético tem que ser pesado contra possíveis benefícios.

INFECÇÕES VIRAIS

        Foi mostrado, em alguns estudos, que a estação do ano em que ocorre o nascimento pode estar relacionada ao desenvolvimento da esquizofrenia. No hemisfério norte, mais indivíduos que desenvolvem esquizofrenia nascem durante os primeiros quatro meses do ano, enquanto o padrão é invertido no hemisfério sul (de julho a setembro). Este fenômeno levantou muitas especulações. O fato de que a variação sazonal é mais pronunciada nas áreas mais industrializadas, na parte noroeste do hemisfério norte, provocou especulações sobre infecções virais como um possível fator etiológico para a esquizofrenia. As metrópoles industrializadas caracterizam-se por grandes áreas de baixa renda e uma grande densidade populacional. A combinação resultaria em maior risco para gripes, o que poderia, por sua vez, predispor ao desenvolvimento da esquizofrenia.

         O primeiro rompimento de barreira real nesta área ocorreu em 1988, quando foi publicado o primeiro estudo empírico indicando o papel da gripe como um fator etiológico para a esquizofrenia. Durante a estação do inverno de 1957-58, uma pandemia de uma gripe-A2 ocorreu no mundo inteiro. Esta pandemia passou por Helsinski, Finlândia, durante novembro de 1957. Foi possível para o grupo de pesquisa medir a taxa de esquizofrenia entre crianças nascidas em Helsinki (1/2 milhão de habitantes) para mães que estavam no segundo trimestre de sua gravidez durante o período pico da pandemia. Quando a taxa de esquizofrenia, durante este período, foi comparada a taxa entre as crianças nascidas na mesma época do ano durante os cinco anos precedentes sem epidemia de gripe, ocorreu que a exposição à pandemia de 1957 resultou em um aumento significativo na taxa de esquizofrenia. De fato, a taxa foi 80% superior no grupo exposto à gripe.

         Diversos projetos semelhantes foram organizados com o propósito de reproduzir ou refutar os resultados de Helsinski. Com base na mesma pandemia de 1957-58, reproduções bem sucedidas foram publicadas em relação à Inglaterra e Gales (15 milhões de habitantes), Escócia, Irlanda, Japão e Austrália. Dois estudos não puderam reproduzir estes resultados. Ambos sofriam de deficiências metodológicas. Um estudo cobriu uma população com locais incertos de nascimento. Por esta razão não foi possível descobrir quando, na gravidez, os fetos foram expostos à epidemia. O outro estudo negativo foi falho pelo fato de que as informações sobre a exposição à gripe foram embasadas em informações retrospectivas das mães, um método não suficientemente confiável.

         Com base no conhecimento descrito, poder-se-ia indagar se a correlação entre exposição fetal à gripe e à esquizofrenia subseqüente foi específica para a pandemia de gripe neurotóxica severa de 1957-58. Esta questão foi resolvida por uma abordagem diferente. Primeiramente, Barr e colaboradores estudaram as conseqüências de todas as epidemias de gripe relatadas pelos encarregados de controles de doenças na Dinamarca, de 1911-50. As epidemias variaram consideravelmente em força e dimensão. O estudo mostrou que a exposição no sexto més de gestação, durante os 160 meses entre 1911-50 que tiveram os picos mais virulentos, resultaram em uma taxa mais elevada de esquizofrenia do que normalmente seria esperado. Um resultado semelhante foi obtido em um estudo na Inglaterra e Gales, aplicando a mesma metodologia para examinar os efeitos de epidemias de gripe entre 1939-60.

         Há diversas armadilhas metodológicas neste tipo de estudo. Porém mesmo um exame bastante crítico da área leva à conclusão de que a gripe pode ser um fator contribuinte para a patogênese da esquizofrenia. É uma questão muito pertinente, no entanto, se a gripe sozinha poderia ser um fator etiológico para a esquizofrenia. Isso ainda não pode ser confirmado nem descartado.

         Os resultados destes estudos apresentam importante significado epidemiológico. A gripe é um fator patogênico que pode ser prevenido através de vacinação. Não há evidências disponíveis a respeito do risco para o feto em relação à vacinação de mulheres grávidas contra a gripe. Portanto, a vacinação durante a primeira metade da gravidez deveria ser considerada como uma possível medida preventiva, especialmente se tornar claro que a gripe em si é um fator suficiente para causar esquizofrenia.

OBSERVACÕES GERAIS

        Complicações obstétricas e infecções virais são os fatores ambientais mais conhecidos que contribuem para a patogênese da esquizofrenia. As complicações obstétricas podem ser danosas em diversos momentos durante a gestação. Por esta razão sua influência sobre o desenvolvimento fetal pode variar, dependendo de uma combinação de sua severidade e localização. A esquizofrenia parece ser um resultado apenas em indivíduos com predisposição genética para este distúrbio. A visualização MR do cérebro em pacientes esquizofrênicos às vezes revela tamanho estrutural reduzido no sistema límbico e sua vizinhança. Isso poderia ser um efeito da disgênese neuronal ou perda no corno de Ammon do hipocampo. O suprimento de sangue para o corno de Ammon vem através de uma artéria fisiológica terminal. Esta pode ser comprimida através do nascimento com posições fetais difíceis e subseqüente pressão duradoura sobre o cérebro, resultando em isquemia e perda neuronal.

         Uma outra possibilidade é dano a partir de causas diferentes de isquemia ou hemorragias, ex., neurotoxinas virais. Esse poderia ser o caso quando consideramos os resultados dos estudos relatados sobre gripe e esquizofrenia. Os estudos epidemiológicos indicam que a exposição à gripe exerce seu efeito primário quando ocorre durante o sexto mês de gestação. Este é exatamente o período da formação citoarquitetônica do sistema límbico. Não se sabe se é necessária uma fraqueza inata neste processo para que a infecção exerça um efeito. Uma função importante do sistema límbico é o processamento de input sensorial do lado externo, bem como do lado interno na forma de estímulos proprioceptivos. Parece provável que muitos sintomas catatônicos (ex., comportamento motor) possam ser causados por defeitos no processamento de estímulos proprioceptivos.

         Para a maioria das pessoas, a esquizofrenia é bastante enigmática. Como pode ocorrer que uma interferência séria no desenvolvimento cerebral na vida fetal possa causar uma doença séria que não se manifesta até o final da adolescência? Visto que o cérebro humano não está completamente desenvolvido até o final da adolescência, a diferença entre as partes plenamente desenvolvidas do cérebro e defeitos no equipamento de processamento sensorial tornam-se máximas nesta idade, o que poderia apresentar alguma importância na etiologia e na patogênese da esquizofrenia. Neste ponto na vida, as exigências do ambiente aumentam com relação às aquisições educacionais e também à necessidade de sucesso com potenciais parceiros sexuais. É possível imaginar que a combinação de processamento de input deficiente e pressão externa podem combinar-se para precipitar o desenvolvimento dos vários tipos de sintomas esquizofrênicos, tais como desorganização no pensamento ou sintomas negativos.