ESQUIZOFRENIA

ENSINANDO E APRENDENDO SOBRE ESQUIZOFRENIA
Um programa educacional WPA-ABP

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS

EPIDEMIOLOGIA

        A epidemiologia psiquiátrica estuda a distribuição de transtornos mentais em populações bem definidas. Sua meta é identificar fatores de risco que expliquem por que algumas populações encontram-se sob maior risco para doenças psiquiátricas do que outras. Para atingir este objetivo ela faz três perguntas fundamentais:

• Quantas pessoas de uma população bem definida apresentarão a doença em um momento ou período específico de tempo? (ou seja, qual é a sua ocorrência?).
• Quantas pessoas da população iniciarão a doença durante um período de tempo especificado? (ou seja, qual a incidência?).
• Que proporção da população desenvolverá o distúrbio em algum momento durante sua vida inteira? (ou seja, qual a prevalência no transcorrer da duração de vida?).

TAXA DE PREVALÊNCIA

        A taxa de prevalência de um distúrbio é o número de pessoas diagnosticadas com o distúrbio dividido pelo número total de pessoas examinadas na população em estudo. A taxa computada depende dos seguintes fatores: definição do distúrbio, número total examinado na população e o método usado para escolher quem examinar. O melhor seria que a amostra usada para computar a prevalência fosse representativa da população como um todo.

         Os epidemiologistas de um modo geral referem-se à taxa de prevalência como o número de casos para cada 1.000 pessoas investigadas no período de um ano. Esta é chamada a prevalência em um ano para cada 1.000. Muitos estudos de esquizofrenia no mundo inteiro constataram que essas taxas variam de um o mínimo de 0,6 a um máximo de 17 para cada 1.000. A maioria dos estudos encontra taxas entre 3 e 10 para cada 1.000.

         As taxas de prevalência não dependem de quaisquer diferenças demográficas entre os países. Quer consideremos Oriente ou Ocidente, países desenvolvidos ou menos desenvolvidos ou outras classificações, a prevalência em um ano é de aproximadamente 0,5%. Ou seja, a esquizofrenia será encontrada em aproximadamente metade de um por cento da população em qualquer momento no tempo. A prevalência mais elevada (17 para cada 1.000) foi identificada em uma amostra sueca, em 1978. A população estudada vivia ao norte da Suécia, região isolada do resto do país e de costumes austeros. A elevada prevalência poderia indicar que tais ambientes são adequados e até mesmo atraentes para o estilo de vida socialmente retraído e isolado de muitos pacientes esquizofrênicos.

TAXA DE INCIDÊNCIA

        Um outro modo de se estimar a taxa de esquizofrenia em uma população é considerar o número de casos novos que aparecem durante um período a tempo especificado; isso é chamado taxa de incidência. As taxas de prevalência incluem tanto casos novos como antigos pois, a partir do momento em que a esquizofrenia surge, geralmente ela descreve um curso crônico sem remissão. Portanto, uma vez que o paciente seja identificado como esquizofrênico, comumente ele permanece esquizofrênico. Um problema com o qual os estudos de incidência da esquizofrenia se defrontam é como definir o início. Em muitos casos, o início da doença é lento, começando com sinais sutis de retração social e pensamento ou comportamento incomum. Visto que o tempo de início é difícil de determinar, as taxas de incidência geralmente baseiam-se na primeira visita dos pacientes ao psiquiatra devido a sintomas esquizofrênicos.

         A taxa de incidência é, usualmente, expressa como o número de casos novos em um período determinado para cada população de 100.000. Para a esquizofrenia, as taxas de incidência variam de um mínimo de 10 a um máximo de 70. Conforme ocorre com os números de prevalência, a incidência da esquizofrenia não é altamente variável ao longo do tempo ou entre áreas geográficas.

RISCO DURANTE A VIDA

        A maioria dos esquizofrênicos torna-se doente pela primeira vez entre 20 e 39 anos de idade. Este período é classificado como de "alto risco" para a esquizofrenia. Os homens tendem a apresentar os sintomas mais cedo do que as mulheres. Devido às diferentes idades de início, as taxas de prevalência e incidência variarão segundo a composição de idade e sexo da população estudada. A distribuição de idade é particularmente importante ao estimar-se a probabilidade ou o risco de uma pessoa tornar-se esquizofrênica para o resto de sua vida. Nós chamamos isso "fator de risco por toda a vida". Para estimar esse risco, a distribuição da idade da população investigada deve ser levada em consideração. Uma variedade de métodos estatísticos encontra-se disponível para este propósito.

         O risco de esquizofrenia "por toda a vida" varia de 0,3 a 3,7 por cento, dependendo da definição de esquizofrenia e do método de investigação usado. Considerados em conjunto, os estudos de "risco por toda a vida" para a esquizofrenia, na população geral, sugerem que se situa ao redor de um por cento. Em outras palavras, aproximadamente uma em cada cem pessoas desenvolverá um distúrbio esquizofrênico em algum momento em sua vida.

FATORES DE RISCO

        A esquizofrenia foi encontrada em todas as culturas do mundo. Quando diferenças entre países foram observadas, estas foram geralmente devidas a diferenças de diagnóstico, e não de taxas verdadeiras da doença. Por exemplo, na década de 60 uma equipe de pesquisadores norte-americanos e britânicos decidiu determinar por que a incidência hospitalar de esquizofrenia nos Estados Unidos, excedia significativamente à da Grã 8retanha (28,0 vs. 17,9 para cada 100.000 habitantes). Nos hospitais britânicos, distúrbios de humor foram diagnosticados com freqüência muito maior do que nos hospitais norteamericanos (36 vs. 7 para cada 100.000). O projeto U.S.-U,K. foi iniciado para determinar as fontes dessas diferenças. Este projeto mostrou que, quando métodos idênticos de diagnóstico e avaliação foram usados, a incidência de esquizofrenia não variou significativamente entre os hospitais norte-americanos e os britânicos. Estudos epidemiológicos verificaram que os pacientes esquizofrênicos geralmente pertencem a grupos socioeconômicos mais baixos. Já que baixa classe social está associada a muitas desvantagens como nutrição deficiente e acesso limitado a atendimento de saúde, os pesquisadores decidiram examinar se a privação econômica aumentava o risco para a esquizofrenia. Este trabalho sugere que o excedente de esquizofrênicos no grupo socioeconômico mais baixo é um resultado - não uma causa - da esquizofrenia. Já que a doença dificulta o desempenho educacional e ocupacional, os pacientes esquizofrênicos nascidos em famílias de classe social elevada tendem a cair em status social e os nascidos em classe social mais baixa raramente escapam dela. Por exemplo, Goldberg e Morrison verificaram que a distribuição de classe social dos pais de esquizofrênicos não diferia da distribuição dos pais da população geral. Os homens esquizofrênicos tenderam a apresentar desempenho mais baixo no emprego em relação a seus pais, irmãos e outros parentes do sexo masculino. Enquanto os pais tenderam a subir em status de emprego, os filhos esquizofrênicos tenderam a cair para empregos de status cada vez mais baixo ou tornar-se incapacitados. Portanto, parece que, embora exerça efeitos deletérios, o baixo status socioeconômico é muito mais um efeito da esquizofrenia do que sua causa.

         As diferenças de sexo na esquizofrenia receberam ampla atenção. Entre os esquizofrênicos, os homens têm idade inferior no início e uma história pré-mórbida mais pobre. As mulheres tendem a exibir mais sintomas afetivos, paranóia e alucinações auditivas. Elas tendem a apresentar menos sintomas negativos.

         As diferenças de sexo na sintomatologia esquizofrênica dificultam determinar se as taxas do distúrbio variam por sexo. Goldstein conclui que estudos recentes indicam uma incidência mais elevada para homens do que para mulheres. Também parece haver uma ocorrência mais elevada entre homens, porém ambas afirmações são empíricas porque muitos estudos epidemiológicos; não abordaram rigorosamente a questão do gênero na esquizofrenia.

GENÉTICA

        O trabalho na psiquiatria genética tende a seguir uma série lógica de perguntas ordenadas da seguinte forma:

• O distúrbio é familiar?
• Quais são as contribuições relativas de fatores genéticos e ambientais para a etiologia da doença?
• Qual é o modo de transmissão nas famílias?
• Quais são os mecanismos genéticos e ambientais dd doença?
• Onde o gene se localiza?

        Esta seção irá atualizar os estudantes em relação aos estudos que buscam responder estas perguntas para distúrbios psiquiátricos.

MÉTODOS APLICADOS

        Os estudos de genética psiquiátrica historicamente usaram um conjunto de métodos para explorar as respostas para estas perguntas. Estes métodos incluem estudos de história familiar, estudos de famílias, estudos de gêmeos, estudos de adoção, estudos de ligação ("linkage") embasados em agregação familiar de marcadores e técnicas aplicando os métodos da biologia molecular para estabelecer "linkage", procurar genes candidatos e determinar os mecanismos moleculares do distúrbio. Dentre estes métodos, as técnicas de história familiar encontram-se entre os mais antigos e primitivos. Não obstante, estas técnicas, combinadas com estudos familiares e de gêmeos, estabeleceram a importância dos fatores genéticos na transmissão da esquizofrenia.

         Por ser relativamente fácil de implementar, o estudo familiar é geralmente a primeira linha de investigação para a pesquisa genética psiquiátrica. Tais estudos devem usar o paradigma de caso-controle cego. Os casos (sujeitos com o distúrbio) e os controles (sujeitos sem o distúrbio) usados em estudos genéticos são conhecidos como "probandos". Após a seleção do estudo tenta avaliar o status diagnóstico de tantos parentes de casos e controles quantos for possível. O objetivo é comparar as taxas da doença em parentes dos casos com as taxas nos parentes dos controles. Se um distúrbio apresenta etiologia genética, então os parentes dos "probandos" doentes deveriam apresentar um maior risco para a doença do que os parentes dos controles. Além disso, o risco para parentes de "probandos" deveria estar relacionado ao seu grau de parentesco com o "probando" ou à quantidade de genes que eles partilham. Se genes causam esquizofrenia, então irmãos de "probandos" esquizofrênicos deveriam ser mais propensos a apresentar esquizofrenia do que primos de "probandos".

         Todavia, posto que a transmissão familiar pode também ser causada por influências ambientais, as inferências a partir de estudos familiares são limitadas. Evidências sólidas para a influência genética vêm de estudos de gêmeos, adoção e "linkage". Gêmeos idênticos ou monozigóticos (MZ) herdam cromossomos idênticos, portanto, têm 100% dos seus genes em comum. Em contraste, a similaridade genética de gêmeos fraternos ou dizigóticos (DZ) não é diferente da dos irmãos. Em média, os gêmeos DZ partilham 50% dos seus genes. Portanto, os gêmeos MZ e DZ são sensivelmente diferentes com relação a sua semelhança genética. No entanto, quando pares de gêmeos são criados juntos, o grau de similaridade ambiental entre gêmeos MZ não deveria ser diferente do encontrado entre gêmeos DZ. No método dos gêmeos, supõe-se que quaisquer diferenças entre um par de gêmeos MZ devem-se principalmente a influências ambientais. Ao contrário, entre gêmeos DZ poderiam ser devidas tanto a influências genéticas como ambientais. Sendo assim, comparar a ocorrência simultânea de um distúrbio psiquiátrico nos dois tipos de gêmeos provê informações sobre as contribuições relativas de fatores genéticos e ambientais na etiologia do distúrbio.

         A adoção também cria um paradigma útil para estudos genéticos psiquiátricos. As crianças adotadas em uma idade precoce apresentam um relacionamento genético com seus pais biológicos e um relacionamento ambiental com seus pais adotivos. Sendo assim, os estudos de adoção podem determinar se relacionamentos biológicos ou adotivos explicam a transmissão familiar dos distúrbios. Se os genes são importantes, então a transmissão familiar da doença deveria ocorrer na família biológica e não na adotiva. Ao contrário, se cultura, instrução social ou outras fontes de transmissão ambiental causam a doença, então d transmissão familiar da doença deveria ocorrer na família adotiva e não na biológica.

HISTÓRIA FAMILIAR E ESTUDOS FAMILIARES

        Em 1982, Gottesman e Shields revisaram os estudos de riscos da doença entre parentes de "probandos" esquizofrênicos. Estabelecendo uma média entre os estudos acumulados, eles encontraram um risco para os pais de 5,6%; para os irmãos, de 10,1%; e para a prole, de 12,8%. O risco para os pais é reduzido porque eles são relacionados por terem reproduzido e a presença da esquizofrenia exerce um efeito adverso sobre a probabilidade de reproduzir. Os riscos para parentes em segundo grau variam de 4,2% para meio-irmãos a 2,4% para tios e tias. Primos-irmãos (considerados parentes em terceiro grau) apresentam um risco de 2,4%. Quando uma abordagem metodológica rigorosa é utilizada, uma maioria substancial dos estudos mais recentes provê evidências para a transmissão familiar da esquizofrenia. Embora as taxas absolutas de esquizofrenia entre parentes de esquizofrênicos tenda a ser inferior à relatada em estudos anteriores, devido ao caráter restritivo das definições contemporâneas da esquizofrenia, o risco para parentes, comparado a controles, permaneceu totalmente consistente (Tsuang et al. 1991).

         Os dados relatados por Gottesman e Shields foram coletados pelos estudos pioneiros de esquizofrenia concluídos antes do desenvolvimento de critérios padronizados segundo algoritmos diagnósticos. No entanto, estudos modernos usando métodos de pesquisa mais rigorosos e definições mais restritas da esquizofrenia embasadas em critérios também são consistentes com a hipótese genética. Nestes estudos, de taxa de esquizofrenia nos parentes em primeiro grau de "probandos" esquizofrênicos é de aproximadamente 4% em comparação com menos de 1% nos controles. As práticas diagnósticas provavelmente explicam as taxas inferiores observadas nos estudos contemporâneos. O risco para parentes em primeiro grau aumenta para aproximadamente 8% quando o conceito de esquizofrenia inclui esquizofrênicos atípicos. Sendo assim, as cifras para esquizofrenia, embasadas em critérios atuais, são semelhantes às cifras obtidas pelos estudos europeus mais antigos quando casos atípicos são incluídos.

ESTUDOS DE GÊMEOS

        Se a esquizofrenia dependesse inteiramente de fatores genéticos, as taxas de ocorrência simultânea em pares de gêmeos monozigóticos e gêmeos dizigóticos seriam de 100 por cento e 50 por cento, respectivamente. Evidências para um forte componente genético para a esquizofrenia seriam dadas por uma taxa de ocorrência simultânea significativamente mais elevada para esquizofrenia em pares de gêmeos monozigóticos do que em pares de gêmeos dizigóticos.

         Em um estudo de revisão concluído em 1983, Kendler reuniu os resultados de nove estudos de esquizofrenia com gêmeos (Eessen-Moller, 1941; Slater, 195.. Inouye, 1963; Kringlen, 1968; Allen et al., 1972; Gottesman e Shields, 1972; Tienar , 1975; Kendler e Robinette, 1983). De modo geral, aproximadamente 53% dos pares de gêmeos monozigóticos foram coincidentes, em comparação com 15% dos pares de gêmeos dizigóticos. Estes dados sugeriam que aproximadamente 70% da responsabilidade pela esquizofrenia dependia de fatores genéticos. Curiosamente, a taxa de coincidência para pares de gêmeos monozigóticos não foi de 100 por cento. Isso indica que fatores ambientais também desempenham um papel crucial na etiologia da esquizofrenia.

Estudos de Adoção

        A observação de que parentes de esquizofrênicos apresentam um risco elevado em comparação com controles é consistente com a teoria tanto de transmissão genética como ambiental. Os estudos de adoção oferecem uma oportunidade para distinguir genes e ambiente. Heston relatou um risco de 16,6°k entre 47 filhos adotados de mães esquizofrênicas, comparados com zero por cento entre 50 controles adotados. Esta conclusão, que foi repetida por outros, sugere que os genes fornecidos pelos pais, ao invés do ambiente, são a parte mais importante para transmitir o risco de esquizofrenia. Kety e um grupo de colaboradores conduziram extensos estudos sobre a esquizofrenia utilizando dados de registros de casos disponíveis na Dinamarca (o Estudo Dinamarquês de Adoção). Ele e seus colegas examinaram os parentes biológicos e adotivos de adotados esquizofrênicos e não esquizofrênicos. Vinte e um por cento dos parentes biológicos dos adotados esquizofrênicos apresentavam esquizofrenia ou um distúrbio relacionado. Em contraste, apenas 11% dos parentes biológicos de não esquizofrênicos apresentavam esquizofrenia ou um distúrbio relacionado.

         Os parentes adotivos dos adotados esquizofrênicos e não esquizofrênicos não diferiram nas taxas de esquizofrenia. Kety e colegas estudaram também crianças nascidas de pais esquizofrênicos adotadas por pais não esquizofrênicos. Estas foram comparadas a filhos biológicos de pais não esquizofrênicos adotados por pais não esquizofrênicos. Esquizofrenia e transtornos relacionados foram encontrados em 32% do primeiro grupo, mas em apenas 18% do segundo grupo. Estes pesquisadores estudaram também crianças nascidas de pais não esquizofrênicos, porém criadas por um pai esquizofrênico. Eles verificaram que ser criado por um pai esquizofrênico não causa esquizofrenia em crianças não geneticamente predispostas ao distúrbio.

O MODO DE TRANSMISSÃO

        Os modelos mendelianos clássicos de herança não descrevem adequadamente e a transmissão genética do distúrbio. Por exemplo, se a esquizofrenia fosse causada por um gene dominante, com penetrância completa, então 50% da prole de um pai esquizofrênico deveria ser esquizofrênica, porém, o valor observado é muito inferior. Se a esquizofrenia fosse causada por um gene recessivo, com penetrância completa, nós esperaríamos que 100% dos filhos de dois pais esquizofrênicos deveriam ser esquizofrênicos. O valor observado é 36,6%. Claramente, modelos mais complexos são necessários para descrever a transmissão genética da esquizofrenia. Estudos de modelos quantitativos ou matemáticos provêem uma estratégia para fazer isso.

         Os modelos de ponto maior único (Single major locus models-SMLs) propõem que o par de genes presente em um único ponto do cromossomo é responsável pela transmissão da esquizofrenia. De modo geral, as análises de segregação não apóiam o modelo SML de herança para a esquizofrenia. Todos os estudos que aplicaram testes estatísticos do grau de segregação rejeitaram o modelo SML. A falha em encontrar um modelo SML que explique inequivocamente a transmissão familiar da esquizofrenia levou a testes de modelos poligênicos. Estes modelos supõem que mais de um gene causa o padrão familiar do transtorno. Os modelos oligogênicos propõem um número relativamente pequeno de pontos. Ao contrário, Modelos Poligênicos Multifatoriais (MPM) propõem um grande número não especificado de pontos. Os estudos de estimulação sugeriram que modelos com muitos pontos incluindo interações de genes podem ser necessários para explicar o padrão familiar da doença na esquizofrenia. Há algumas evidências favorecendo uma etiologia poligênica multifatorial (MPM). Em particular, estudos de análise de segregação MPM sugerem que fatores poligênicos multifatoriais explicam 60% a 70% do padrão familiar da esquizofrenia. Estes, resultados não podem descartar, no entanto, a possibilidade de um modelo misto no qual exista tanto um componente SML como um MPM.

         Desenvolvimentos rápidos na ciência laboratorial da genética molecular durante a década de 80 possibilitaram que os pesquisadores da esquizofrenia usassem uma melhor metodologia para encontrar genes. Estes métodos são conhecidos como análise de "linkage". A análise de "linkage" tira proveito do "crossing over" de cromossomos que ocorre durante a meiose. Devido ao "crossing over", os cromossomos na prole não são idênticos a quaisquer dos cromossomos originais dos seus pais. Quando os gametas são formados, os cromossomos originais no par de cada um dos pais recombinam-se e intercambiam porções do seu material genético. Após "crossovers" múltiplos, cada um dos dois cromossomos resultantes consiste em uma nova combinação de genes. Além da distância física entre os pontos, o número de "crossovers" que ocorre entre eles determinará se recombinação ou não. Um número ímpar resultará em recombinação, enquanto um número par não resultará. Quando dois pontos localizam-se muito distantes, a probabilidade de um número ímpar de "crossovers" entre eles é igual à probabilidade de um número par. Conseqüentemente, a probabilidade de recombinação é de 50%. Portanto, genes no mesmo cromossomo que se encontram muito distantes uns dos outros são transmitidos de forma independente, bem como o são genes em cromossomos diferentes. A ligação ocorre quando dois genes no mesmo cromossomo original encontram-se tão próximos que o "crossing over" entre eles raramente ou jamais ocorre. Os genes intimamente ligados, de modo geral, permanecem juntos no mesmo cromossomo após o "crossing over". Assim, se dois genes estiverem intimamente ligados, então eles serão transmitidos juntos dentro das famílias.

         A análise de "linkage" determina se um suposto gene com doença está intimamente ligado a um marcador genético conhecido (uma característica humana mensurável controlada por um único gene com uma localização cromossômica conhecida). A análise de "linkage" tornou-se uma ferramenta poderosa quando os geneticistas moleculares desenvolveram métodos para definir marcadores de DNA no genoma. Um marcador de DNA é definido por técnicas capazes de identificar seqüências específicas de nucleotídeos em pontos cromossômicos especificados.

         Os estudos de ligação da esquizofrenia têm sido inconclusivos e frustrantes. Em 1988, Bassett relatou sobre uma família na qual dois casos de esquizofrenia partilhavam uma anomalia no cromossomo 5. No mesmo ano, Sherrington e colaboradores demonstraram ligação genética com a mesma parte do cromossomo 5, sugerindo que um gene da esquizofrenia poderia logo ser encontrado. Posteriormente, no entanto, numerosos outros estudos de "linkage" não puderam repetir estes resultados e alguns excluíram a "linkage" da região de interesse. Além disso, o grupo que conseguiu o resultado original de "linkage" verificou que as evidências diminuíram quando eles ampliaram sua amostra original.

         Uma situação semelhante ocorreu com o ponto pseudo-autossômico. Os primeiros relatos foram afirmativos, mas os posteriores excluíram a "linkage" da região pseudo-autossômica. Um padrão semelhante de relatos também foi observado para estudos de "linkage" de uma região do cromossomo 22. Este padrão levou a uma reavaliação de questões metodológicas e conceituais entre os investigadores interessados na genética da esquizofrenia. Pode ocorrer que tentativas anteriores para detectar "linkage" na esquizofrenia tenham falhado devido ao uso de amostras relativamente pequenas. É difícil determinar exatamente quantos pedigrees de um determinado tamanho seriam necessários para detectar a "linkage" mas há um consenso na literatura de que a detecção dos genes de esquizofrenia requer amostras muito grandes. Se a esquizofrenia for geneticamente heterogênea, poderá ser muito difícil elucidar os mecanismos genéticos relevantes. Uma outra questão não resolvida é a fronteira das expressões fenotípicas do genótipo da esquizofrenia. Métodos genéticos moleculares podem encontrar genes, mas requerem que saibamos como especificar o fenótipo da esquizofrenia, De fato, pode-se alegar que o maior desafio na genética psiquiátrica é definir fenótipos que correspondam a entidades geneticamente transmitidas.

NEUROPATOLOGIA

        A neuropatologia e grande parte das doenças psiquiátricas sempre foi mais problemática do que a anatomia patológica das doenças neurológicas. Com exceção da paralisia geral, das demências e das assim chamadas psicoses orgânicas, nenhum tipo homogêneo e óbvio de patologia cerebral (conforme observada em distúrbios neurológicos) foi ainda detectado para as grandes doenças psiquiátricas, tais como esquizofrenia, transtorno maníaco-depressivo, transtornos de personalidade e neuroses. Isso não é surpreendente para neuroses e distúrbios de personalidade, que até recentemente se pensou fossem causados por fatores psicossociais ou representassem variações de traços de personalidade normais; por isso, eles nunca foram o assunto de estudos neuropatológicos sistemáticos. De forma idêntica, distúrbios afetivos, que muitos psiquiatras acreditam ser causados por "déficits" ou desequilíbrios funcionais de sistemas de neurotransmissores, jamais obtiveram muito interesse dos neuropatologistas. A esquizofrenia, no entanto, na primeira metade do século, foi tema de aproximadamente 200 estudos anatômicos. Estes estudos foram iniciados pelos pais da psiquiatria moderna, que eram também neuropatologistas, como Kraepelin, Alzheimer, Nissl e o casal Vogt. Sua busca mal sucedida por anomalias cerebrais nesta doença foi seguida por várias décadas de silêncio. Durante os últimos vinte anos, no entanto, o estudo da neuropatologia da esquizofrenia ressurgiu, tornando-se um dos principais desafios da pesquisa psiquiátrica atual.

         Há diversas explicações possíveis para a presente ausência de uma patologia cerebral homogênea e clara nas doenças psiquiátricas maiores: uma explicação é que a maioria das doenças psiquiátricas, conforme classificadas na CID-10 ou no DSM-IV não são entidades nosológicas individualmente distintas com uma única fisiopatologia identificável, mas antes, são constructos diagnósticos que provêem uma taxionomia útil para permitir comunicação entre os clínicos. De acordo com esta explicação, a etiologia e a fisiopatologia tendem a ser tão heterogêneas quanto os sintomas clínicos. Mesmo quando os sintomas são semelhantes, etiologias diferentes poderiam levar a eles. Alternativamente, é concebível que o cérebro de muitos pacientes que sofrem de distúrbios psiquiátricos seja de fato inteiramente normal em sua estrutura e que sua psicopatologia seja causada por estressores psicossociais ou distúrbios funcionais de neurotransmissores ou outros sistemas neuroquímicos reversíveis, sem alterações anatomopatológicas paralelas. Ainda uma outra explicação é que as possíveis mudanças morfológicas em doenças psiquiátricas típicas sejam tão sutis que escaparam dos métodos de avaliação neuropatológica tradicionais, embasados principalmente na avaliação qualitativa de tecido. Uma outra possibilidade é que as mudanças ocorram em áreas do cérebro que jamais foram examinadas pelos patologistas. Há agora evidências de que as anomalias anatômicas, em pelo menos um subgrupo substancial de esquizofrênicos, estejam localizadas em sistemas cerebrais, para os quais a importância funcional tornou-se conhecida apenas recentemente e, por isso, foram negligenciadas na primeira metade deste século. O melhor exemplo é o sistema límbico, cuja função foi plenamente reconhecida em 1952.

         A introdução de novas técnicas morfométricas na pesquisa post mortem, como a Tomografia Computadorizada (CT) e a imagem por Ressonância Magnética (MR) mostrou que subgrupos de pacientes sofrendo das assim chamadas “psicoses endógenas" apresentam anomalias estruturais fora da variação dos sujeitos de controle saudáveis, além de demonstrar médias estatisticamente diferentes entre pacientes e controles normais. Usualmente, no entanto, na maioria dos pacientes as mudanças são sutis e não comparáveis, em severidade ou extensão, às mudanças observadas nas doenças cerebrais degenerativas.

PROBLEMAS METODOLÓGICOS

        Grande parte da controvérsia em torno da neuropatologia da esquizofrenia deveu-se, em parte a falhas metodológicas, associadas à avaliação qualitativa de tecido cerebral post mortem sem avaliação estatística. Se (como amplamente acredita-se) constructos diagnósticos como a esquizofrenia e distúrbios afetivos são compostos por diversos subtipos clínicos e biológicos, seriam necessárias grandes amostras de pacientes para se obter dados representativos pelos quais os subgrupos pudessem ser caracterizados morfologicamente. Outros possíveis erros metodológicos envolvem de mudanças cerebrais secundárias a doenças neurológicas ou vasculares, condições pré-agônicas, como coma prolongado, doenças crônicas em órgãos periféricos, encefalopatia límbica paraneoplástica, drogas que sabidamente afetam estruturas cerebrais (ex., cortisol), possíveis efeitos de medicamentos psicoativos, tempo para fixação e contração e dilatação post mortem do tecido cerebral.

ESTUDOS NEUROPATOLÓGICOS NO CÉREBRO DE ESOUIZOFRÊNICOS

        Há quase vinte anos, iniciou-se uma nova era da pesquisa neuroanatômica da esquizofrenia. Ao longo deste tempo, aproximadamente cinqüenta estudos neuroanatômicos post mortem sobre esquizofrenia foram publicados. A maioria destes estudos demonstrou diversos tipos de anomalias sutis nas estruturas límbicas, ou seja, formação hipocampal, giro parahipocampal e cingulado, córtex entorrinal, amídala e septo. Estas estruturas desempenham um papel crucial nas funções que são agora consideradas perturbadas na esquizofrenia (ou seja, a coordenação de atividades cognitivas e emocionais, a integração cortical superior, a associação de diferentes modalidades sensoriais e a representação e análise de contextos ambientais, o filtro sensorial, a geração neuronal e o controle de impulsos e emoções básicos). Portanto, um amplo espectro de sintomas esquizofrênicos poderia estar relacionado a distúrbios estruturais e funcionais de regiões cerebrais límbicas.

         Os achados no sistema límbico abrangem:

• Redução de volumes e área (cortes transversais) do hipocampo, giro parahipocampal e amídalas;
• Aumento de partes adjacentes do sistema ventricular (corno temporal) especialmente no hemisfério esquerdo;
• Redução de número de células e de tamanho celular no hipocampo, giro parahipocampal e córtex entorrinal;
• Redução de substância branca que contém fibras mielinizadas aferentes e eferentes do hipocampo, giro parahipocampal e córtex entorrinal;
• Perturbação de citoarquitetura e arquitetura de fibras, bem como organização anormal de células no hipocampo, giro cingulado, córtex entorrinal, áreas corticais frontal e temporal;
• Déficits em pequenos interneurônios (provavelmente inibidores) no giro cingulado;
• Maior incidência de cavum no septo pelúcido.

        Embora o tipo e a extensão das alterações relatadas varie e alguns dos achados não tenham podido ser reproduzidos por todos os grupos de pesquisa e embora pareça não haver um padrão homogêneo de patologia límbica na esquizofrenia, a vasta maioria dos estudos concluídos até o momento concorda que há mudanças sutis em regiões límbicas do cérebro de uma porcentagem significativa de esquizofrênicos. A magnitude da patologia é muito menor do que a observada em doenças cerebrais degenerativas, como a doença de Alzheimer e a de Pick. Volumes de tecido límbico, números e tamanho de células diferem entre 10 a 30% entre esquizofrênicos e controles. Há também uma considerável sobreposição entre pacientes e controles, com apenas aproximadamente um quarto dos pacientes apresentando valores fora da faixa limite. Estudos de neuroimagem usando tomografia computadorizada, imagem por ressonância magnética e tomografia por emissão de pósitron mostraram evidências diretas ligando patologia temporolímbica a sintomas esquizofrênicos. Segundo estes estudos, pode também haver uma associação entre patologia temporolímbica esquerda e alguns dos sintomas positivos da esquizofrenia.

         Há também relatos de mudanças nas regiões cerebrais fora do sistema límbico, Alguns autores relataram anomalias anatômicas nos gânglios da base, tálamo, córtex, corpo caloso e sistemas de neurotransmissores no tronco cerebral, Estes achados, no entanto, são mais inconsistentes do que os achados no sistema límbico. Há relatos de volumes aumentados e diminuídos nos gânglios da base e no corpo caloso, respectivamente. Muitos dos estudos são baseados em amostras de tamanhos pequenos, portanto, devem ser considerados como preliminares. Estudos de síndromes psicopatológicas associadas a lesões orgânicas de diferentes regiões do cérebro sugerem que a patologia dos gânglios da base na esquizofrenia pode estar relacionada a sintomas catatônicos (que se caracterizam por movimentos anormais), enquanto sintomas negativos poderiam ser explicados por patologia cortical pré-frontal ou talâmica.

         Em um artigo recente, Bogerts e colegas revisaram os estudos neuropatológicos que abordaram a questão da etiologia da doença. Eles encontraram 27 estudos "post mortem" publicados nos últimos 20 anos que são consistentes com um distúrbio do desenvolvimento cerebral, 8 estudos consistentes com um distúrbio de uma doença cerebral inflamatória ou degenerativa e 14 estudos sem nenhum comentário sobre a etiologia da doença. As estratégias neuropatológicas para abordar considerações etiológicas incluem:

• Investigações de células gliais;
• Exame da arquitetura cortical;
• Estudos de assimetrias cerebrais.

        A maioria dos estudos de célula glial em esquizofrênicos parece indicar que as anomalias anatômicas descritas nas estruturas temporais mesiais (giro cingulado e tálamo) não estão associadas à gliose, portanto, poderiam refletir um distúrbio do desenvolvimento do cérebro. Poderia, no entanto, também haver um subgrupo de pacientes com uma gliose reativa ao redor do terceiro ventrículo, possivelmente causada por uma lesão cerebral sutil adquirida tardiamente.

         Os achados de características arquitetônicas anormais de células nervosas individuais, aglomerados de células, camadas corticais e fibras melinizadas em estruturas límbicas, bem como a maior incidência de cavum no septo pelúcido em esquizofrênicos, são fortes indicadores de um distúrbio precoce do desenvolvimento cerebral. No entanto, as anomalias citoarquitetônicas relatadas são sutis e não são comparáveis em extensão ou severidade aos bem conhecidos distúrbios do desenvolvimento cortical. Há uma sobreposição substancial com irregularidades no neurodesenvolvimento semelhantes em controles normais, mesmo quando a média do grupo difere significativamente.

         Um apoio adicional para a hipótese de um desenvolvimento cerebral pré-natal anormal nos esquizofrênicos advém de estudos “post mortem" recentes mostrando uma ausência da assimetria estrutural normal da fissura de Sílvio, bem como nos lobos frontal e temporal em uma proporção significativa dos pacientes. Estas assimetrias já se encontram presentes ao nascimento e se desenvolvem de um modo geneticamente pré-programado no segundo e terceiro trimestres da gravidez.

         Há diversas teorias que oferecem uma explicação para a longa latência entre o suposto distúrbio precoce inicial do desenvolvimento cerebral em esquizofrênicos e o início dos sintomas clínicos típicos. O traço comum a todas estas teorias é que elas consideram as anomalias estruturais no cérebro de esquizofrênicos como marcadores de vulnerabilidade, que predispõem o cérebro a descompensar sob a influência de fatores adicionais relacionados a um período vulnerável de idade entre a puberdade e a idade adulta. Entre estes fatores incluem-se as mudanças endócrinas que ocorrem durante a puberdade, os efeitos de outras doenças ou os efeitos de "stress" psicossocial.