Guia 2A, B e C. Epilepsia focal sintomática:
        estratégia geral seleção de medicamentos
        (Fig 8, Tabelas 4 e 5)

        6) Epilepsia focal sintomática: terapia inicial. Um adulto jovem saudável recebe o diagnóstico de epilepsia focal sintomática. O paciente fará o tratamento pela primeira vez. Considere iniciar com monoterapia. O paciente está de acordo e aderente a todos os tratamentos. Baseado no tipo predominante de crises classifique as terapias abaixo.


Tabela 4. Guia 2B. Epilepsia focal sintomática: seleção de medicamento para monoterapia inicial.

Situação clínica
Medicações de primeira linha pelo tipo predominante de crise
Parcial simples
Parcial complexa
Secundariamente generalizada
Monoterapia inicial
Carbamazepina
Oxcarbazepina
Fenitoína
Carbamazepina
Oxcarbazepina
Carbamazepina
Oxcarbazepina

Fenitoína
Valproato

Tabela 5. Guia 2C. Epilepsia focal sintomática: seleção de medicamento para segunda monoterapia.

Primeira monoterapia
Recomendações de primeira linha para segunda monoterapia
Carbamazepina
Fenitoína
Valproato
Fenitoína
Carbamazepina
Oxcarbazepina
Valproato
Valproato
Carbamazepina
Oxcarbazepina
Fenitoína

        Comentário: Carbamazepina foi considerada droga de primeira linha para todos os tipos de crises em pacientes com epilepsia focal sintomática. Este dado é compatível com o referido na literatura38,39. Oxcarbazepina também foi considerada de primeira linha para os três tipos de crises. A fenitoína permaneceu como de segunda linha para crises parciais complexas. Para crises com generalização secundária o valproato também foi indicado como primeira linha (Fig 9).

        7) Epilepsia focal sintomática: monoterapia secundária. Suponha que a terapia inicial foi tentada até sua toxicidade, sem redução no número de crises ou com resposta muito limitada. Imagine que você, em seguida, partiria para uma segunda tentativa com monoterapia. Cada uma das drogas citadas no topo das colunas seria a sua primeira escolha. Assinale para cada terapia seu nível de propriedade como uma segunda tentativa de monoterapia.

        Comentário: No caso de falha com a carbamazepina, fenitoína e valproato passam a ser as opções seguintes. A oxcarbamazepina passa para segunda linha. Carbamazepina e oxcarbamazepina são as drogas escolhidas para segunda monoterapia no caso de falha com fenitoína e valproato (Fig. 10).

        Guia 3. Epilepsia generalizada sintomática

         8) Epilepsia generalizada sintomática: estratégia geral. Um adolescente ou adulto recebe o diagnóstico de epilepsia generalizada sintomática (por exemplo, síndrome de Lennox-Gastaut). Para todas as opções considere que o paciente está de acordo e aderente. Imagine que, nas alternativas aplicáveis, as terapias serão utilizadas até sua toxicidade (Tabela 6).

Tabela 6. Epilepsia generalizada sintomática: estratégia geral. As terapias estão ordenadas de acordo com a opinião dos especialistas. A média de cada opção escolhida esta mostrada a direita da tabela. O total de respostas para cada terapia e passo estão listados. N = número.

 
Total
Total N para cada passo
Terapia
N
1
2
3
4
5
6
7
Média
Monoterapia
25
25
-
-
-
-
-
-
1,00
Monoterapia (segunda droga)
13
-
13
-
-
-
-
-
2,00
Combinação de duas drogas antiepilépticas (DAE)
28
2
13
10
3
-
-
-
2,50
Monoterapia (outras tentativas)
4
-
-
4
-
-
-
-
3,00
Combinação de duas DAE (segunda combinação)
25
-
1
12
10
2
-
-
3,52
Combinação de duas DAE (outras tentativas)
16
-
-
-
10
5
1
-
4,43
Combinação de três DAE
28
-
1
1
3
14
7
2
5,10
Iniciar avaliação para cirurgia
14
-
1
1
1
1
3
7
5,78
Combinação de quatro DAE
5
-
-
-
1
-
3
1
5,80
Combinação de três DAE (segunda combinação)
21
-
-
-
2
3
10
6
5,95
Combinação de três DAE (outras tentativas)
14
-
-
-
-
2
3
9
6,50
Combinação de quatro DAE (outras tentativas)
1
-
-
-
-
-
-
1
7,00


        Comentário: No caso das epilepsias generalizadas sintomáticas (ex: Síndrome de Lennoux-Gastaut) a primeira recomendação também é a monoterapia. A partir do segundo passo, as opiniões divergem: 45% (13/29) consideram uma segunda tentativa de monoterapia, enquanto 48% (14/29) optam por combinação entre duas drogas. No terceiro passo 78% (22/28) das respostas escolheram combinar duas drogas. No quarto passo, 76% (23/30) recomendam a combinação de duas drogas. As opiniões nos passos seguintes permanecem com a combinação entre duas e três drogas.

        Guia 3A. Epilepsia generalizada sintomática:
          estratégia geral (Fig 11)

        9) Epilepsia generalizada sintomática: terapia inicial. Um adolescente recebe o diagnóstico de epilepsia generalizada sintomática. O paciente fará o tratamento pela primeira vez. Considere iniciar com monoterapia. O paciente está de acordo e aderente a todos os tratamentos. Baseado no tipo predominante de crises, classifique as terapias seguintes.

         Comentário: Valproato, divalproato e lamotrigina foram considerados drogas de primeira linha para os dois tipos principais de crises. Apenas para crises mioclônicas a lamotrigina foi considerada como de segunda linha (Fig 12).


         10) Epilepsia generalizada sintomática: segunda monoterapia após tentativa inicial com valproato. Considere que a primeira terapia que você selecionou foi o valproato e que com ele as respostas foram insatisfatórias, sendo usado até ocorrerem efeitos colaterais intoleráveis. Considere que a próxima escolha será uma nova tentativa com monoterapia (segunda monoterapia). Baseado no tipo predominante de crises classifique as terapias abaixo.

         Comentário: Para pacientes em que o valproato falhou como primeira monoterapia, os especialistas recomendam a lamotrigina na tentativa seguinte. Contudo, para crises mioclônicas, a lamotrigina é considerada como droga de segunda linha, não tendo sido escolhida uma droga de primeira linha. No caso de ausências, os especialistas consideram o uso da etossuximida como segunda monoterapia após o valproato (Fig 13).

         Guia 3B. Epilepsia generalizada sintomática:
         seleção de medicamento (Tabela 7)

Tabela 7. Guia 3B. Epilepsia generalizada sintomática: seleção de medicamento.

Situação clínica
Medicações de primeira linha para os tipos de crises
Tônico-clônica generalizada
Ausência
Mioclônica
Monoterapia inicial
Valproato
Divalproato
Lamotrigina
Valproato
Divalproato
Lamotrigina
Valproato
Divalproato
Monoterapia secundária após iniciar com valproato
Lamotrigina
Etossuximida
Lamotrigina*
Divalproato*
Clonazepam*
Clobazam*

* Drogas consideradas como de segunda linha.

         Guia 4. Combinação de medicamentos

         11) Terapia adjuvante. Suponha que a monoterapia foi tentada até o limite de sua tolerância clínica e que com ela não houve melhora ou a redução no número de crises foi limitada. Imagine que sua próxima tentativa seria uma combinação de duas terapias. Classifique as terapias listadas abaixo de acordo com a primeira droga já em utilização (topo das colunas). Considere menos tipo de crise e valorize mais a segurança e eficácia para assinalar as respostas.

         Comentário: De forma semelhante que é referido no consenso americano, os especialistas não realizariam as combinações entre fenitoína e carbamazepina e entre oxcarbazepina e carbamazepina. A justificativa reside no modo similar de ação dessas drogas40. Para pacientes em uso de carbamazepina, os especialistas recomendam o uso de valproato, divalproato, clobazam e lamotrigina como terapias auxiliares nesta ordem de preferência. As mesmas drogas permanecem como de primeira escolha na associação com fenitoína, porém com o clobazam como primeira escolha. No caso do uso do valproato como monoterapia inicial os especialistas recomendam o clobazam e a lamotrigina como terapias adjuvantes. Atualmente, os especialistas referem-se à terapia adjuvante como politerapia racional: ao associar duas drogas, devemos levar em conta o mecanismo de ação e a interação entre as mesmas41. Neste particular é extremamente interessante o fato de ser o clobazam a primeira droga de escolha para associação com a fenitoína e o valproato, e a terceira para a carbamazepina. Estudos recentes têm demonstrado que, devido a sua eficácia, excelente tolerabilidade e baixo custo, o clobazam deve ser considerado como uma das primeiras drogas na terapia adjunta42,43 (Fig 14).

         Guia 4. Combinação de medicamentos (Tabela 8)

Tabela 8. Guia 4. Combinação de medicamentos.

Primeira monoterapia
Medicações de primeira linha para serem associadas
Carbamazepina
Valproato
Divalproato
Clobazam
Lamotrigina
Fenitoína
Clobazam
Volproato
Divalproato
Lamotrigina
Valproato
Clobazam
Lamotrigina


         Guia 5. Tratamento em situações especiais

         Uma série de comorbidades pode acompanhar a epilepsia e complicar seu manejo clínico. Neste guia, apresentamos as recomendações dos especialistas para as seguintes particularidades: mulheres jovens saudáveis em idade fértil porém não desejando engravidar; mulheres grávidas ou amamentando; pacientes idosos; pacientes com depressão; pacientes com rebaixamento mental.

         12) Imagine que o paciente é uma mulher saudável jovem. Ela não está grávida e nem tentando engravidar. Classifique as terapias listadas levando em conta os efeitos colaterais potenciais, toxicidade e teratogenicidade para esta paciente. Considere as principais síndromes epilépticas.

         Comentário: Para mulheres, os especialistas recomendam o mesmo que para a população em geral: valproato e divalproato para epilepsia generalizada e oxcarbazepina e carbamazepina para epilepsia focal sintomática. O consenso norte-americano apontou a lamotrigina como primeira opção nesta população devido a maior incidência de síndrome dos ovários policísticos, irregularidade menstrual e diminuição da fertilidade relacionada com o valproato16,44,47. Talvez o maior custo e a dificuldade para obtenção da lamotrigina no nosso meio tenham influenciado na decisão dos especialistas nesta questão (Fig 15).

         13) Assumindo que o paciente é uma mulher saudável que está grávida ou amamentando. Classifique as terapias abaixo levando em conta os efeitos colaterais potenciais, toxicidade e efeitos indesejáveis na criança em desenvolvimento. Considere as principais síndromes epilépticas.

         Comentário: Os especialistas não chegaram a um consenso sobre uma droga de primeira linha para epilepsias generalizadas. Por outro lado, para epilepsia parcial recomendam oxcarbazepina e carbamazepina (Fig 16).

         14) Levando em conta que o paciente é um idoso de qualquer sexo. Classifique as terapias abaixo listadas levando em conta a toxicidade e as interações medicamentosas entre as drogas antiepilépticas (DAE) escolhida e as medicações mais freqüentemente utilizadas nesta população. Considere as principais síndromes epilépticas.

         Comentário: Foram consideradas de primeira linha para epilepsias generalizadas valproato, divalproato e lamotrigina. Para epilepsia parcial os especialistas consideram de primeira linha oxcarbazepina e carbamazepina. Epilepsia em idosos é um tópico que vem ganhando atenção recentemente48,51. Isto deve-se aos efeitos colaterais principalmente na esfera cognitiva secundários à interação medicamentosa e aos efeitos colaterais dos medicamentos. Provavelmente considerando a maior tolerabilidade, os especialistas indicaram o divalproato e a oxcarbazepina como primeira escolha para esta faixa etária52 (Fig 17).

         15) Suponha que o paciente apresente depressão. Não há história de mania ou outra condição patológica. Classifique as terapias listadas levando em conta a toxicidade e os efeitos colaterais para esta população. Indique os valores maiores para aquelas terapias que melhorem ou ao menos não piorem a condição associada. Considere as síndromes epilépticas abaixo.

         Comentário: As opções de primeira linha foram as mesmas da população geral para epilepsia generalizada. Divalproato, valproato e lamotrigina permanecem como de primeira linha. Oxcarbazepina e carbamazepina foram as drogas preferidas para epilepsia focal sintomática. Várias drogas antiepilépticas atuam no humor. Barbitúricos, vigabatrina e topiramato podem piorar a depressão53. Por outro lado, a lamotrigina tem efeito antidepressivo. Carbamazepina e valproato também têm efeito positivo no humor e são usados no tratamento do transtorno bipolar24,54,55 (Fig 18).

         16) 0 paciente apresenta rebaixamento mental (exemplo, QI<70), mas boa saúde geral. Assinale para cada uma das terapias listadas as que você indicaria com maior propriedade, levando em conta a toxicidade e os efeitos colaterais (especialmente cognitivos) para esta população. Considere as síndromes epilépticas abaixo.

         Comentário: Freqüentemente as drogas antiepilépticas têm efeitos colaterais cognitivos51,56. Contudo, as opiniões gerais não mudaram muito para esta população. Para epilepsia generalizada as opções foram divalproato, valproato e lamotrigina. No caso das epilepsias parciais, oxcarbazepina, carbamazepina, divalproato e valproato foram consideradas como de primeira linha (Fig 19).

         Guia 5A. Tratamento de pacientes em idade fértil que não estão grávidas ou amamentando (Tabela 9)

Tipos de epilepsia
Medicações de primeira linha
Epilepsia idiopática generalizada
Valproato
Divalproato
Epilepsia focal sintomática
Oxcarbazepina
Carbamazepina

 

         Guia 5B. Tratamento de pacientes grávidas ou amamentando (Tabela 10)

Tipos de epilepsia
Medicações de primeira linha
Epilepsia idiopática generalizada
Divalproato*
Lamotrigina*
Valproato*
Epilepsia focal sintomática
Oxcarbazepina
Carbamazepina

* Drogas de segunda linha

 

         Guia 5C. Tratamento de pacientes idosos (Tabela 11)

Tipos de epilepsia
Medicações de primeira linha
Epilepsia idiopática generalizada
Divalproato
Valproato
Lamotrigina
Epilepsia focal sintomática
Oxcarbazepina
Carbamazepina

         Guia 5D. Tratamento de pacientes com depressão (Tabela 12)

Tipos de epilepsia
Medicações de primeira linha
Epilepsia idiopática generalizada
Divalproato
Valproato
Lamotrigina
Epilepsia focal sintomática
Oxcarbazepina
Carbamazepina
Epilepsia generalizada sintomática
Divalproato
Valproato
Lamotrigina

 

         Guia 5E. Tratamento de pacientes com rebaixamento mental (Tabela 13)

Tipos de epilepsia
Medicações de primeira linha
Epilepsia idiopática generalizada
Divalproato
Valproato
Lamotrigina
Epilepsia focal sintomática
Oxcarbazepina
Carbamazepina


        DISCUSSÃO

        Farmacoeconomia é área em crescimento atualmente, especialmente em relação às drogas antiepilépticas (DAE). O termo relaciona-se ao custo-benefício das drogas. Novas DAE foram desenvolvidas para melhorar o controle de crises e manter os efeitos adversos dentro de limites aceitáveis. As novas DAE são mais caras e o preço é a sua maior adversidade. Portanto, custo é um importante parâmetro para a seleção de drogas57,58. Decisões terapêuticas devem ser baseadas em evidências apresentadas pela literatura. Apesar da seleção de DAE ter sido avaliada por vários estudos, algumas questões da prática diária permanecem controversas. Nestas situações, consenso dos especialistas pode ajudar.

         O método do consenso dos especialistas utilizado neste estudo é baseado no método de Rand desenvolvido em 194820,22. Após modificações, foi aperfeiçoado e passou a ser utilizado com freqüência principalmente em desordens psiquiátricas. Em 2001, este método foi utilizado pela primeira vez fora da psiquiatria, para o tratamento de epilepsia, reunindo opiniões de especialistas norte-americanos16. É um método de estudo considerado útil, pois reúne opiniões de diversos especialistas no assunto minimizando a tendenciosidade da interação entre eles. As opiniões são organizadas de forma clara e prática e reunidas em guias úteis para todos os médicos que tratam epilepsia. Esses guias não constituem normas rígidas a serem seguidas, mas expressam a opinião de vários especialistas no assunto. Desta forma, as drogas classificadas como de primeira, segunda ou terceira linha fazem parte de um conjunto em que os médicos podem selecionar aquela mais apropriada de acordo com sua própria prática clínica levando em conta a sugestão dos experts no assunto.

         Este tipo de estudo tem grande valor na prática clínica diária. Uma das maiores críticas aos estudos randomizados controlados, considerados como os mais confiáveis, é justamente a inexistência de comparação entre terapias semelhantes. Na tentativa de preencher esta lacuna, principalmente em vista de questões clínicas que geram grandes controvérsias na própria literatura, é que a reunião dos especialistas torna-se útil. Contudo, a metodologia deste estudo também é passível de críticas. O grande problema é que os especialistas podem estar enganados. Apenas pesquisas médicas podem validar ou não a opinião dos especialistas. Outro ponto fraco é que a opinião pode mudar de acordo com o tempo. 0 estudo reflete a experiência com os tratamentos no ano de 2002.

         O questionário, desenvolvido por Karceski et al.16 abrange os principais tipos de crises principalmente para adultos e adolescentes. Não abordamos a epilepsia neonatal nem a da infância. Além disso, seria impossível fazer questões abrangendo todas as síndromes e situações especiais em epilepsia.

         As questões utilizadas foram as mesmas utilizadas no consenso norte-americano. Porém, realizamos uma adaptação principalmente nas escolhas terapêuticas, de acordo com a disponibilidade das DAE em nosso meio. O número de questões também foi marcadamente reduzido em contraste com o consenso norte-americano. Isto foi realizado visto que existe um número máximo de questões a serem respondidas (Kahn, Comunicação Pessoal, 2000). Mesmo com esta redução o questionário é trabalhoso e leva muito tempo para ser respondido. Apesar destas diferenças, notamos que as terapias de primeira linha são bastante semelhantes nos dois consensos realizados. Contudo, três pontos devem ser enfatizados.

         Primeiro, apesar de não estar disponível em nosso país, a etossuximida foi considerada como droga de primeira linha para crises de ausência (guia 1). Isso pode ser explicado pelo fato de que os especialistas foram instruídos a responder o questionário levando em conta que o paciente está aderente a todas as terapias possíveis sem levar em conta o custo. Acreditamos que este resultado não reflete a prática diária em muitos centros de nosso país.

         Segundo, Valproato para mulheres em idade reprodutiva, for escolhido no lugar da lamotrigina, opondo-se a questão da etossuximida, no guia 5, nossos especialistas provavelmente consideraram o fato da lamotrigina ser uma droga de custo elevado. Apesar do conhecimento de que o uso do valproato pode estar associado a ovários policísticos, irregularidades menstruais, diminuição da fertilidade e defeitos do tubo neural no feto, ele foi considerado como primeira opção para epilepsias generalizadas idiopáticas.

         Finalmente, o clobazam. Apesar de disponível no Canadá, o clobazam não está à venda nos Estados Unidos. Nosso consenso mostrou que o clobazam é a primeira droga selecionada para terapia adjuvante. A eficácia do clobazam é equivalente a das novas DAE. Além disso, é seguro e de menor custo que a maioria das DAE42.

         Concluímos que os guias propostos pelo consenso brasileiro são semelhantes aos propostos pelos; norte-americanos. Contudo, algumas sugestões diferentes auxiliaram na adaptação destes guias para os países em desenvolvimento.

        Agradecimentos - A todos os especialistas que colaboraram para a realização deste estudo.

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