Consenso dos Especialistas Brasileiros

Luiz Eduardo Betting, Eliane Kobayashi, Maria Augusta Montenegro,
Li Li Min, Fernando Cendes, Marilsa M. Guerreiro, Carlos A. M. Guerreiro1

        RESUMO - Epilepsia é uma condição muito freqüente em todo o mundo. Na última década, várias opções terapêuticas surgiram ou foram aprimoradas. O principal método utilizado para decisão terapêutica baseia-se nos estudos randomizados, que representam o maior nível de evidência. Entretanto, mesmo estes estudos são passíveis de críticas e em alguns casos o tratamento de escolha permanece controverso. Nestas situações, a opinião dos especialistas, na área da epileptologia, com maior experiência clínica, passa a ter grande valor. O presente estudo tem como principal objetivo elaborar um consenso de tratamento das epilepsias, através da opinião de experts brasileiros no assunto. Este consenso poderá auxiliar na criação de manuais e estratégias para o tratamento de determinadas síndromes epilépticas, de acordo com os padrões socioeconômicos brasileiros.

        PALAVRAS-CHAVE: epilepsia, tratamento, drogas antiepilépticas, crises.

        Treatment of epilepsy: consensus of the Brasilian specialists

        ABSTRACT – Epilepsy is a frequent condition in the word. Recently a study in Brasil showed prevalence of 18/1000 inhabitants in São José do Rio Preto State. In the last decade, new therapeutic options were discovered or developed. The main therapeutic decision method is based on randomized clinical trials. This method represents the higher level of evidence. However, even these studies have limitations and in some cases the treatment of choice remains controversial. In these instances, the epilepsy experts’ opinions become hepful. In 2001 a similar study had been conducted in USA. The aim of this study is to creat guidelines for epilepsy treatment based on the opinion of the Brasilian experts. These guidelines can be used to create manuals and strategies for the treatment of some epileptic syndromes according to Brazilian experts. As compared to the North-American guidelines our study better reflects the resources available in our country.

        KEY WORDS: epilepsy, treatment, antiepileptic drugs, seizures.

OS ESPECIALISTAS - Os participantes foram selecionados através dos seguintes critérios: neurologistas clínicos de crianças e/ou adultos com atuação em epilepsia; vínculo com centros de cirurgia em epilepsia; experiência no exterior em epilepsia e tese ou publicações na área nos últimos anos. Portanto, eles estão dentre as pessoas que mais entendem do assunto em nosso país. O estudo não teve o propósito de obter a opinião de todos os especialistas do país. Os especialistas relacionados representam uma amostragem de diversas regiões. As recomendações nos guias refletem um conjunto de opiniões não correspondendo à opinião individual de cada especialista. De 53 questionários enviados 27 (51%) responderam. Os neurologistas que responderam aos questionários foram: Américo Sakamoto, Ribeirão Preto, SP; Fernando Cendes, Campinas, SP; Magda L. Nunes, Porto Alegre, RS; André Palmini, Porto Alegre, RS; George Jales Leitão, Fortaleza, CE; Maria Luiza Manreza, São Paulo, SP; André S. Santos, Florianópolis, SC; Gilberto Antonio Trentin, Caxias do Sul, RS; Marielza F. Veiga, Salvador, BA; Antonio Andrade, Salvador, BA; Gladys Martins Lentz, Florianópolis, SC; Marilisa M. Guerreiro, Campinas, SP; Carlos Campos, São Paulo, SP; Jaderson C. da Costa, Porto Alegre, RS; Marly de Albuquerque, Mogi das Cruzes, SP; Carlos A. M. Guerreiro, Campinas, SP; Kette D. R. Valente, São Paulo, SP; Moacir Alves Borges, São José do Rio Preto, SP; Danielle Calado, Recife, PE; Laura M.F.F. Guilhoto, São Paulo, SP; Rosamaria P. Guimarães, Belo Horizonte, MG; Elza Márcia T. Yacubian, São Paulo, SP; Li Li Min, Campinas, SP; Tonicarto Velasco, Ribeirão Preto, SP; Fabíola Studart, Belo Horizonte, MG; Lívia Cunha Elkis, São.Paulo, SP; Lamentavelmente, não foi possível identificar um dos especialistas.

        Aproximadamente 50 milhões de pessoas no mundo sofrem de epilepsia. Epilepsia é considerada a segunda causa mais freqüente de distúrbio neurológico em adultos jovens^1,2. É um sério problema de saúde acometendo indivíduos de todas as idades, raças e classes socioeconômicas. Na última década observamos um grande avanço no tratamento das epilepsias incluindo as novas drogas descobertas, novas formulações de antigas drogas, estimulação vagal, dieta cetogênica e o tratamento cirúrgico^3-15. Apesar do crescente número de publicações científicas, algumas questões abrangendo o tratamento das epilepsias permanecem sem resposta ou controversas.

         Os estudos randomizados são considerados como os de maior nível de evidência e de menor tendenciosidade. Nestes estudos, determinada terapia é comparada com um placebo ou com outra terapia previamente estabelecida e considerada útil. A principal desvantagem dos estudos randomizados é que raramente eles comparam dois tratamentos já bem estabelecidos⁶. Alguns autores propõem o uso da meta-análise na tentativa de contornar esse problema. Contudo, a meta-análise está associada com algumas falhas relacionadas à comparação entre diferentes doses, escalonamentos e populações^17,18. Estudos não randomizados ou não controlados, revisões, séries e relatos de caso também podem auxiliar na decisão terapêutica. Entretanto, os dados destes estudos são obtidos de forma menos fidedigna que nos estudos clínicos randomizados. Entre as principais desvantagens encontramos a ausência de controles, o pequeno número de pacientes e uma possível tendenciosidade do investigador.

         Frente à persistência de questões clínicas não respondidas ou que permanecem controversas apesar dos estudos disponíveis na literatura, a opinião de especialistas torna-se de grande valor. Existem várias formas de conseguir a opinião de especialistas. As mais simples seriam as discussões ou mesas redondas disponíveis em reuniões e congressos. No entanto, acredita-se que esta seja pouco válida devido ao pequeno número de pacientes e à influência de opiniões entre os participantes^19-22.

         O método do consenso dos especialistas utilizado neste estudo foi usado com especialistas norte-americanos em epilepsia e vem sendo aplicado em relação a várias patologias psiquiátricas^23-34. A técnica baseia-se na resposta a questões clínicas específicas enviadas pelo correio, minimizando assim a interação entre os participantes. Desta forma, profissionais de várias regiões do país são agrupados e a resposta de cada um recebe o mesmo valor. Posteriormente, o sumário destas respostas é organizado de forma prática, constituindo guias em que recomendações terapêuticas são apresentadas em um formato de fácil interpretação¹⁹.

         Os guias atualmente disponíveis foram elaborados de acordo com a prática médica norte-americana. Apesar da maioria dos guias estabelecidos pelo consenso destes especialistas para o tratamento das epilepsias¹⁶ serem úteis para a prática clínica diária em locais fora dos Estados Unidos e Canadá, alguns deles não são. O tratamento da epilepsia tem muitas variantes e, provavelmente, o custo é uma das mais sérias limitações. Não é todo o paciente que pode sustentar os vários tipos de tratamento, especialmente nos países em desenvolvimento. O objetivo deste estudo é estabelecer guias para preencher de forma mais ampla as necessidades dos neurologistas brasileiros.

MÉTODOS

        Os especialistas - Selecionamos um grupo de 53 especialistas em epilepsia. Todos são médicos neurologistas, pediátricos ou de adultos no Brasil. A seleção levou em conta o vínculo com centros de cirurgia, experiência no exterior em epilepsia e teses ou publicações na área nos últimos anos.

        O questionário - O questionário foi feito baseado no estudo de Karceski et al.16, com algumas modificações. O número total de questões foi 16, com 510 opções de tratamento, abrangendo três principais cenários clínicos: epilepsia generalizada idiopática, epilepsia focal sintomática e epilepsia generalizada sintomática. Para cada diagnóstico sindrômico, uma primeira questão com estratégias gerais de tratamento foi proposta, seguida da escolha de terapias específicas.

         O método do consenso dos especialistas é baseado em dois tipos de questões. O primeiro leva em conta a estratégia geral. Neste tipo de pergunta os especialistas deveriam indicar a ordem mais apropriada entre algumas propostas terapêuticas (Fig. 1).

        1) Epilepsia generalizada idiopática: estratégia geral. Um adolescente saudável recebe o diagnóstico de epilepsia generalizada idiopática. Nenhuma terapia para as crises foi tentada. Considere que o paciente aceitará e aderirá a todas as terapias propostas e cada tratamento será utilizado até a toxicidade (máxima dose tolerada).

        Usando as letras listadas à esquerda de cada opção, indique a ordem em que você usaria os tratamentos para este paciente. Passo 1 é o seu tratamento de escolha. Se o tratamento de escolha falhar no controle adequado das crises, indique o que você usaria como segunda escolha (passo 2). Para cada passo, você poderá listar mais de uma alternativa se achar que as terapias têm chances iguais de seleção. As letras deverão ser utilizadas apenas uma vez. Não deixe os passos em branco.

Fig. 1 Questão tipo 1.

         O segundo tipo de questão utiliza perguntas, com uma escala de 9 pontos, desenvolvida pela Rand Corp. (Fig. 2). A escala era informada aos participantes com as devidas instruções. A Figura 3 mostra as graduações utilizadas. Para cada tratamento deveria ser atribuída uma nota, de acordo com a situação proposta. Para opções em que os especialistas consideraram como 7, 8 ou 9 eles deveriam indicar entre três opções (literatura, experiência ou ambos) o motivo da escolha.

        2) Epilepsia generalizada idiopática: terapia inicial. Um adolescente ou adulto saudável recebe o diagnóstico sindrômico de epilepsia generalizada idiopática (por exemplo, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia ausência juvenil, ou crises tônico-clônicas generalizadas ao despertar). O paciente está iniciando o tratamento. Considere que você irá iniciar com monoterapia e que o paciente aceitará e aderirá a todas as terapias possíveis. Lembre-se do tipo principal de crises que o paciente tem, indicado acima de cada coluna. Indique a propriedade para cada terapia circulando os números correspondentes ("9" seria uma terapia extremamente apropriada e "1" muito pouco útil). Não marque sua alternativa no espaço em branco, pois sua finalidade será descrita abaixo.

Fig. 2. Questão tipo 2.

Fig 3. Escala utilizada nas questões tipo 2.

        O segundo tipo de questão utiliza perguntas, com uma escala de 9 pontos, desenvolvida pela Rand Corp. (Fig 2). A escala era informada aos participantes com as devidas instruções. A Figura 3 mostra as graduações utilizadas. Para cada tratamento deveria ser atribuída uma nota, de acordo com a situação proposta. Para opções em que os especialistas consideram como 7, 8 ou 9 eles deveriam indicar entre três opções (literatura, experiência ou ambos) o motivo da escolha.

         Análise dos dados

         Intervalo de confiança de 95%. Durante a análise dos resultados, primeiro calculamos para cada opção a média, o desvio padrão (DP) e o intervalo de confiança (IC). O IC indica que, se a pesquisa fosse novamente realizada, haveria chance de 95% das respostas caírem naquele intervalo. Definimos a presença ou ausência de consenso realizando o teste X² (p < 0,05) considerando a distribuição dos pontos através dos três campos (1-3, 4-5 e 7-9).

        Categorias. Cada opção foi classificada de acordo com a faixa inferior do seu IC. Desta forma, definimos quatro categorias diferentes da seguinte forma:

        Primeira linha (IC > 6,5). Tratamentos de primeira linha são aqueles que os especialistas indicaram como extremamente ou geralmente apropriados para uma determinada situação (graduações 7,8 e 9).

         Segunda linha (IC entre 3,5 e 6,49). As terapias de segunda linha são opções razoáveis em situações nas quais as terapias de primeira linha falharam ou são contra-indicadas (graduações 4,5 e 6).

         Terceira linha (IC < 3,5). Terapias de terceira linha são geralmente inapropriadas, mas podem ser consideradas em situações especiais.

         Sem consenso. Quando ocorre uma distribuição randômica das respostas indicada pelo teste X².

        Patrocínio

        Este estudo não teve patrocínio de qualquer instituição pública ou privada. Os especialistas participaram espontaneamente da enquete não recebendo qualquer honorário pela atividade.

        RESULTADOS
          Resposta do questionário

        Vinte e sete (51%) dos 53 questionários enviados foram respondidos.

        Análise dos dados e organização dos guias

        Após a avaliação dos dados, os resultados foram usados para criar uma série de guias sumariando as recomendações dos especialistas. O consenso foi atingido em 86% das questões de 9 pontos. Os guias foram organizados primeiro com a estratégia geral de tratamento seguido pelos resultados das questões de 9 pontos com as terapias específicas.

         Os resultados foram organizados em cinco guias - Guia 1: Epilepsia generalizada idiopática; Guia 2: Epilepsia focal sintomática; Guia 3: Epilepsia generalizada sintomática; Guia 4: Terapia combinada; Guia 5: Tratamento em situações especiais.

        Como ler os resultados

         Para cada questão colocamos a forma em que ela foi colocada para os especialistas e as opções terapêuticas ordenadas de acordo com a opinião dos mesmos.

         Algumas convenções gráficas foram utilizadas para facilitar a interpretação dos resultados das questões de 9 pontos. Uma barra horizontal é utilizada para representar o IC de cada opção. As terapias de primeira linha estão indicadas pelas barras de coloração mais escura, as de segunda linha pelas barras de cor média e as de terceira linha pelas de cor clara. As barras que não estão preenchidas (brancas) indicam que, para aquela terapia, não foi atingido consenso. Uma tabela ao lado do gráfico apresenta os valores numéricos da média, DP, porcentagem dos especialistas que graduaram determinada terapia como droga de escolha, ou seja, 9 nas questões de 9 pontos (ESC), porcentagens dos especialistas que classificaram as drogas como de primeira (7-9), segunda (4-6) ou terceira linha (1-3).


         Resumo dos resultados

         Estratégia geral para o tratamento de todas as epilepsias. Como primeira tentativa de tratamento para as 3 principais síndromes, praticamente todos os especialistas sugerem a mesma estratégia: monoterapia. As próximas alternativas são semelhantes para epilepsia generalizada idiopática (EGI) e para epilepsia focal sintomática (EFS). Uma segunda tentativa de monoterapia seguida de uma terceira ou combinação de duas drogas seriam as opções seguintes, porém já com opiniões divididas. As opções seguintes não são claras. Contudo para EFS, após a segunda monoterapia e a combinação entre duas drogas, uma segunda combinação e o início da avaliação cirúrgica passam a ser as opções seguintes. Para epilepsia generalizada sintomática (EGS), após uma primeira tentativa com monoterapia as opiniões divergem entre uma segunda monoterapia, e a combinação entre duas drogas. A partir de então, as combinações passam a ser a opinião da maioria.

         Epilepsia generalizada idiopática. Independentemente do tipo predominante de crises, o valproato foi a primeira droga escolhida pela maioria dos especialistas. O divalproato foi a segunda droga, com perfil semelhante ao valproato. Para os tipos de crises tônico-clônica generalizada, ausência e mioclônica, as terceiras opções foram respectivamente lamotrigina, etossuximida e clonazepam; apenas este último foi classificado como droga de segunda linha. Para mulheres jovens não grávidas, o valproato e o divalproato também foram as drogas escolhidas como de primeira linha, seguidas pela lamotrigina. Para mulheres grávidas ou amamentando, divalproato, lamotrigina e valproato apresentaram perfis semelhantes de escolha, porém classificados como de segunda linha. Para indivíduos idosos e com depressão, as mesmas drogas permanecem como de primeira linha, sendo divalproato melhor classificado.

         Epilepsia focal sintomática. Carbamazepina e oxcarbamazepina foram as drogas de primeira linha para crises parciais simples, parciais complexas ou secundariamente generalizadas. A terceira e a quarta droga mais bem classificadas foram fenitoína e o valproato, respectivamente; a fenitoína foi classificada como de primeira linha para crises parciais simples e secundariamente generalizadas. Para crises parciais complexas, a fenitoína caiu para segunda linha, porém no limite superior. O Valproato foi considerado como de segunda linha para os três tipos de crises. Se a monoterapia inicial falhar, uma segunda monoterapia com os outros medicamentos melhor classificados para a primeira monoterapia seria a escolha mais apropriada. Para mulheres saudáveis, gestantes ou amamentando, em indivíduos idosos, assim como nos pacientes com depressão como comorbidade, oxcarbazepina e carbamazepina também foram considerados como de primeira linha.

         Epilepsia generalizada sintomática. Nos pacientes com epilepsia generalizada sintomática, as três drogas mais indicadas seriam valproato, divalproato e lamotrigina. A lamotrigina segue na terceira opção sendo considerada de segunda linha apenas para o tratamento de crises mioclônicas. Para mulheres grávidas ou amamentando, não houve droga classificada como de primeira linha. Valproato, oxcarbamazepina, carbamazepina, divalproato e lamotrigina permanecem com perfis semelhantes na segunda linha.

         Epilepsia focal sintomática - terapia adjuvante. Como droga adjuvante em pacientes já em uso de carbamazepina e fenitoína foram consideradas como de primeira linha as seguintes drogas: clobazam, divalproato, lamotrigina e valproato. As associações carbamazepina valproato e fenitoína clobazam são as melhores na opinião dos especialistas. Para pacientes em uso de valproato, as duas drogas escolhidas como de primeira linha para associação foram o clobazan e a lamotrigina.

         Com relação às drogas escolhidas como de primeira linha, 16% das respostas foram baseadas apenas em evidências apresentadas pela literatura, 8% foram respondidas com a experiência do especialista e em 76% os especialistas utilizaram as evidências na literatura associadas à experiência particular.

Guia 1. Epilepsia generalizada idiopática

        1) Epilepsia generalizada idiopática: estratégia geral. Um adolescente saudável recebe o diagnóstico de epilepsia generalizada idiopática. Nenhuma terapia para as crises foi ainda tentada. Considere que o paciente aceitará e aderirá a todas as terapias propostas e cada tratamento será utilizado até a toxicidade (máxima dose tolerada) (Tabela 1).

Tabela 1. Epilepsia generalizada idiopática: estratégia geral. As terapias estão ordenadas de acordo com a opinião dos especialistas. A média de cada opção escolhida está mostrada à direita da tabela. O total de respostas para cada terapia e passo estão listados. N = número.

         Comentário: Os resultados desta tabela podem ser avaliados de duas formas: seguindo as linhas ou as colunas. A primeira avaliar cada terapia e mostra uma "média" usando o número do passo multiplicado pelo número de vezes que determinado tratamento foi escolhido naquele passo e dividido pelo número total de especialistas que escolheram aquela opção independente do número do passo. Esta média é mostrada na coluna da direita. A análise pelas colunas leva em conta quais opções terapêuticas que aparecem com maior freqüência naquele passo. Como primeiro e segundo passo monoterapia é sem dúvida, a opção na opinião dos especialistas. No terceiro passo, 61% (19/31) consideram nova monoterapia enquanto 39% (12/31) preferem a combinação entre duas drogas antiepilépticas. A maioria 96% (26/27) e 85% (24/28) considera a combinação de duas drogas como os passos seguintes. O algoritmo abaixo resume os resultados.

        Guia 1A. Epilepsia generalizada idiopática:
        estratégia geral (Fig 4)

        2) Epilepsia generalizada idiopática: terapia inicial. Um adolescente ou adulto saudável recebe o diagnóstico sindrômico de epilepsia generalizada idiopática (por exemplo, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia ausência juvenil, ou crises tônico-clônicas generalizadas ao despertar). O paciente está iniciando o tratamento. Considere que você irá iniciar com monoterapia e que o paciente aceitará e aderirá a todas as terapias possíveis. Lembre-se do tipo principal de crises que o paciente tem, indicado acima de cada coluna. Indique a propriedade para cada terapia circulando os números correspondentes ("9" seria uma terapia extremamente apropriada e "1" muito pouco útil).

         Comentário: Para os três tipos de crise, valproato e divalproato foram considerados como primeira escolha. Para crises tônico-clônicas generalizadas, a lamotrigina é considerada de primeira linha. Etossuximida, juntamente com a lamotrigina, também foi classificada como de primeira linha para crises de ausência. Nenhuma outra droga foi considerada de primeira linha para crises mioclônicas. O clonazepam vem como droga de segunda linha, seguida pela lamotrigina. Estes achados refletem o que é referido na literatura médica, visto que a etossuximida é considerada excelente droga para ausências típicas³⁵. A lamotrigina é menos efetiva para crises mioclônicas em comparação com o valproato^36,37 (Fig 5).

        3) Epilepsia generalizada idiopática: monoterapia secundária após tentativa inicial com valproato. Duas medicações que são freqüentemente utilizadas como monoterapia para as epilepsias idiopáticas são valproato e lamotrigina. Considere que a primeira terapia que você selecionou foi o valproato e que com ele as respostas foram insatisfatórias, sem redução nas crises. Considere que a próxima escolha será uma nova tentativa com monoterapia. Como na questão número 2, de acordo com o tipo predominante de crises acometendo o paciente, classifique as terapias como monoterapia secundária.

         Comentário: Quando o valproato falha, a lamotrigina passa a ser a principal escolha para crises tônico-clônicas generalizadas, seguida pelo fenobarbital, considerado como de primeira linha. Para crises de ausência, a etossuximida é a droga de escolha seguida pela lamotrigina. Para crises mioclônicas, os especialistas não consideram nenhuma droga como de primeira linha. A lamotrigina, seguida pelo clonazepam, aparecem na segunda linha tratamento (Fig 6).

         4) Epilepsia generalizada idiopática: monoterapia secundária após tentativa inicial com lamotrigina. Agora, assuma que a primeira droga escolhida foi a lamotrigina e com ela a resposta foi insatisfatória, sem redução no número de crises. Qual seria a sua segunda escolha como monoterapia? Como na questão número 2, baseado no tipo predominante de crises acometendo o paciente indique sua escolha como monoterapia secundária para as seguintes opções.

         Comentário: Caso o uso da lamotrigina como monoterapia inicial falhe, os especialistas consideram o valproato e o divalproato como a segunda tentativa para todos os tipos de crise. Ainda como drogas de primeira linha encontram-se: fenobarbital e etossuximida, para crises tônico-clônica generalizada e ausência respectivamente (Fig 7).

        Guia 1 B. Epilepsia generalizada idiopática:
        seleção de monoterapia inicial (Tabela 2)

Tabela 2. Guia 1 B. Epilepsia generalizada idiopática: seleção de monoterapia inicial.

        Guia 2. Epilepsia focal sintomática

        5) Epilepsia focal sintomática: estratégia geral. Um adolescente ou adulto saudável recebe o diagnóstico de epilepsia sintomática focal (por exemplo, esclerose mesial temporal). Imagine que o paciente está de acordo e com boa aderência a todas as terapias. Quando aplicável, leve em conta que a terapia será utilizada até a máxima dose tolerada antes de prosseguir ao próximo passo (Tabela 3).

Tabela 3. Epilepsia focal sintomática: estratégia geral. As terapias estão ordenadas de acordo com a opinião dos especialistas. A média de cada opção está mostrada à direita da tabela. O total de respostas para cada terapia e passo estão listados. N = número.

         Comentário: Os resultados desta questão foram semelhantes aos da questão 1. Monoterapia é considerada como o primeiro passo, seguido pela segunda monoterapia. No passo seguinte, 45% (14/31) das respostas foram a favor de nova monoterapia, 42% (13/31) combinação de duas drogas e 13% (4/31) iniciariam a investigação para o tratamento cirúrgico. No quarto passo, 62% (18/29) combinaram duas drogas (primeira, segunda e outras combinações) e 24% (7/29) optaram por iniciar a avaliação cirúrgica. A partir de então, as opiniões divergem permanecendo entre outras tentativas de combinação entre duas e três drogas.