Tratamento moderno da enxaqueca

Introdução

Nos últimos 15 anos houve grande avanço no entendimento da fisiopatologia, farmacologia, epidemiologia e genética da enxaqueca.

Opções terapêuticas no tratamento das crises de enxaqueca

Três classes de drogas foram cientificamente validadas para o tratamento das crises: 1) agonistas 5-HT1, 2) antagonistas da dopamina, e 3) inibidores da prostaglandina.

Farmacologia dos agonistas 5-HT1

Os agonistas 5-HT1 podem ser divididos em seletivos e não seletivos. Todos os triptanos (sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almatriptano e fravotriptano) são seletivos por natureza. Os não seletivos incluem a ergotamina e a dihidroergotamina (DHE), que se ligam também a receptores dopaminérgicos, o que pode explicar as náuseas que costumam provocar.

Farmacocinética

Agonistas 5-HT1 seletivos (triptanos)

Os parâmetros farmacocinéticos importantes que determinam sua eficácia são: 1) T-max (tempo para nível sanguíneo máximo), 2) meia-vida (T 1/2), 3) biodisponibilidade, 4) lipofilia, 5) penetração no sistema nervoso central (SNC), e 6) outras afinidades de receptor.

O sumatriptano, padrão-ouro desta classe, tem T-max de 2 horas. Duas drogas que mostraram T-max menor do que esta são o rizatriptano e o eletriptano (1-1,5 horas). O sumatriptano tem meia-vida de 2 horas e sua ligação com o receptor é reversível, o que resulta em efeitos biológicos residuais relativamente breves. Por outro lado, o naratriptano tem a maior meia-vida entre os triptanos disponíveis, cerca de 6 horas. Por este motivo seu efeito analgésico persiste até 24 horas, e a recorrência de cefaléia é menor do que com o sumatriptano. A biodisponibilidade de dose oral é fator importante e contribui consideravelmente para a consistência das respostas com uso repetido.O sumatriptano oral tem biodisponibilidade baixa (14%), mas todos triptanos de segunda geração têm biodisponibilidade maior. O naratriptano tem quase 70%, o rizatriptano e o zolmitriptano entre 40-45%. A lipofilia determina o quanto uma droga pode ultrapassar a barreira hemato-encefálica. Todos novos triptanos ultrapassam esta barreira, assim como a DHE. Por outro lado, o sumatriptano não ultrapassa esta barreira, quando ela está intacta. É possível que durante as crises de enxaqueca ocorra uma ruptura da barreira hemato-encefálica, permitindo a passagem do sumatriptano. Ainda não está determinado que efeitos centrais dos triptanos são clinicamente relevantes. Meta-análise dos dados publicados sobre todos triptanos revela não haver diferenças significativas quanto a suas eficácias, quando utilizadas doses adequadas.

Uso clínico dos triptanos

Sumatriptano (Sumax, Imigran)

O sumatriptano, primeiro dos triptanos a ser introduzido no mercado, está disponível em comprimidos, spray nasal e injetável (via subcutânea). A forma injetável tem 96% de biodisponibilidade e é a mais eficaz de todos triptanos, com resultado de 82% em 2 horas. O início de ação é extremamente rápido (em 10 minutos) e é a forma mais apropriada para aqueles pacientes com desenvolvimento rápido das crises, como no "cluster", na enxaqueca explosiva e na enxaqueca noturna severa. A forma injetável pode associar-se a vários efeitos colaterais, incluindo desconforto no peito, peso no peito e garganta, parestesias na cabeça, pescoço e extremidades, ansiedade, leve dificuldade para respirar, etc. Estes efeitos são menores quando as formas oral e nasal são usadas. O sumatriptano geralmente não se acompanha de efeitos sobre o SNC, ao contrário dos novos triptanos, que podem causar sonolência, astenia e tontura. A dose inicial recomendada é de 50mg. Até quatro doses podem ser usadas em 24 horas. Os comprimidos têm início de ação mais lento (30 minutos) do que a injeção. Uma resposta em 2 horas ocorre em 56-58% dos casos. A dose nasal recomendada de sumatriptano é de 20mg para adultos. Sua eficácia é intermediária entre os comprimidos e a injeção. Início de ação entre 15-20 minutos. A recorrência da cefaléia é um problema, com todos triptanos, variando de 20-45%. Pode ser tratada com uma segunda dose, na maioria dos pacientes; contudo, existem pacientes que têm múltiplas recorrências, com "overdose" de medicação, finalizando em "efeito rebote". Se isso acontece, o paciente deve ser mantido com um triptano de meia-vida longa, como o naratriptano, e com tratamento preventivo concomitante. O sumatriptano tem sido eficaz também em subgrupos específicos da enxaqueca, como na enxaqueca menstrual, enxaquecosos com asma, enxaqueca matutina e em crianças. Em crianças são usadas doses menores.

Zolmitriptano (Zomig)

O zolmitriptano está disponível em comprimidos e tem mostrado ações centrais e periféricas no sistema trigeminal. Uma segunda dose é útil para a recorrência e também para pacientes que não tiveram alívio completo com a primeira dose.

Naratriptano (Naramig)

O naratriptano é diferente dos outros triptanos por sua longa meia-vida e boa biodisponibilidade oral. Isto confere longa duração do efeito (até 24 horas) e baixa recorrência de cefaléia. Contudo, a eficácia em 2 horas não é tão boa como a dos outros triptanos. Por isso pode ser útil naqueles pacientes com lento desenvolvimento das crises, como na enxaqueca menstrual. O naratriptano tem-se mostrado mais efetivo em crises moderadas, assim como o sumatriptano em crises mais severas. A tolerabilidade do naratriptano é excelente. É útil em pacientes que não respondem ao sumatriptano ou naqueles com múltiplas recorrências com sumatriptano.

Rizatriptano (Maxalt)

Por sua meia-vida curta e boa biodisponibilidade, alguns estudos mostram que o rizatriptano oral resolve percentagem maior de casos em 2 horas, quando comparado a outros triptanos. O Maxalt RPD tem uma conveniente administração sublingual. Dissolve-se rapidamente na saliva e é engolido sem a necessidade de água. A eficácia é a mesma dos comprimidos. A taxa de recorrência é de cerca de 40%, contudo, uma segunda dose é geralmente eficaz. Efeitos colaterais centrais incluem sonolência, tontura e astenia, vistos mais geralmente quando 10mg ou mais são usados. Existem diferenças individuais na resposta aos triptanos. O médico, em cooperação com o paciente, deve determinar qual triptano deve ser tentado.

Agonistas 5-HT1 não-seletivos

Ergotamina

A absorção oral e retal da ergotamina é errática, apresentando grandes variações interindividuais. A biodisponibilidade oral é menor do que 5%, mas consideravelmente maior após administração retal. Concentrações sanguíneas de pico são alcançadas em 1 hora após administração oral ou retal, mas com esta são maiores (até 20 vezes). Os efeitos biológicos desta droga se prolongam por mais tempo do que sua meia-vida pode sugerir (2-3 horas). Isto é provavelmente explicado pelas ações de seus metabólitos, cuja meia-vida é de 20 horas. A ergotamina produz potente e seletiva constrição da artéria carótida externa e de seus ramos. Nas doses usuais, ocorre somente pequeno bloqueio alfadrenérgico, e o efeito vasoconstritor é mediado por ação sobre receptores arteriais de serotonina. Os alcalóides do ergot deprimem a taxa de "firing" dos neurônios serotoninérgicos do tronco cerebral, e esta estabilização da transmissão serotoninérgica parece ser a maior ação da ergotamina, o que parece ser também o caso das drogas preventivas usadas na enxaqueca.

Uso clínico da ergotamina

Uma dose adequada deve ser tomada o mais cedo possível, e não dividida a cada meia hora ou a cada hora. Se a dose inicial falhar, doses subseqüentes também falharão. Uma dose não nauseante deve ser estabelecida, se possível. Uma dose que provoque náuseas (provavelmente um efeito colateral central) é muito alta e pode, inclusive, intensificar a crise. Uma dose apropriada de ergotamina é  mais bem determinada pela capacidade do paciente tolerar a ergotamina fora de crise. A dose média é meio supositório de 2mg (1mg). A administração retal é a mais eficaz. Náuseas e vômitos são efeitos colaterais limitantes. A ergotamina é contra-indicada para quem tem doença coronariana ou doença arterial periférica.

Dihidroergotamina (DHE)

Aproximadamente 10 anos após a introdução da ergotamina, a DHE foi estudada em sua eficácia para abortar crises de enxaqueca e foi tida como boa, senão melhor do que a ergotamina. A DHE tem efeitos nulos ou mínimos de constrição arterial periférica, comparada com a ergotamina. Estudos modernos confirmaram isto, mas mostraram que é potente venoconstritora, explicando sua utilidade no tratamento da hipotensão ortostática. Como com a ergotamina, pode ocorrer hipersensibilidade idiossincrásica, com raros casos de severo espasmo arterial periférico ou coronariano. A DHE está disponível em preparações parenterais e em spray nasal. Pode ser usada endovenosamente, podendo terminar com uma crise de enxaqueca, mesmo que acompanhada de vômitos profusos e prostração. Não provoca dependência física.

DHE para crises de enxaqueca

Após administração parenteral, o pico plasmático de DHE é rapidamente alcançado: 15-45 minutos se subcutânea, 30 minutos se intramuscular, 2-11 minutos se endovenosa e 30-60 minutos se nasal. A via intramuscular é preferível à subcutânea. Para crises que já atingiram o máximo, o protocolo aceito inclui proclorperazina 5mg EV, seguida imediatamente por 0,75mg de DHE EV lentamente (2-3 minutos). Se a crise não der sinais de alívio em 30 minutos, outros 0,5mg de DHE EV são administrados. Este protocolo funciona em 85% dos casos, evitando analgésicos narcóticos.

DHE na enxaqueca intratável

A enxaqueca pode tornar-se incessante e refratária ao tratamento corrente. O uso de DHE 0,5mg EV cada 8 horas revolucionou o tratamento para estes casos, com 90% de eficácia em 2 dias de tratamento. Metoclopramida (5mg) é usada como droga adjuntiva.

Antagonistas da dopamina e agentes pró-cinéticos

Existe alguma evidência sugerindo que o sistema dopaminérgico é ativado durante as fases iniciais da crise de enxaqueca, como pródromo. As náuseas e vômitos associados são também devidos à ativação do sistema dopaminérgico. Em adição, existe uma gastroparesia relativa durante a crise de enxaqueca, resultando em absorção pobre de medicamentos. Agentes pró-cinéticos, como a metoclopramida, aumentam a mobilidade gástrica e melhoram a absorção, além de serem antieméticos eficazes. Agentes antidopaminérgicos usados nas crises de enxaqueca incluem clorpromazina EV, proclorperazina EV, metoclopramida, droperidol EV e domperidona. Em salas de emergência a difenidramina EV é também útil.

Inibidores da prostaglandina, tais como os antiinflamatórios não hormonais (AINH) são eficazes em crises leves a moderadas. AINH como a indometacina reduz a inflamação neurogênica do sistema vascular trigeminal em estudos experimentais. Vários AINH são tão eficazes ou melhores do que a ergotamina. Aspirina e metoclopramida associadas têm apenas pouco menor eficácia do que o sumatriptano. O naproxeno sódico (550-750mg) é bastante eficaz em crises leves a moderadas. O ketorolac (60mg IM) é útil em muitas crises. Os novos inibidores da COX-2 são também úteis. Quando combinados com metoclopramida, os AINH produzem melhores resultados.

Associações racionais nas crises de enxaqueca

A combinação de drogas antienxaqueca pode ser útil no tratamento das crises; por exemplo, um AINH pode ser combinado com ergotamina ou com triptanos. Medicações antinauseantes (metoclopramida, antagonista da dopamina) podem ser combinadas com AINH, triptanos, ergotamina, ou DHE.

Exemplos de cuidado escalonado:

As tabelas 1, 2, 3 e 4 mostram o tratamento das crises de acordo com sua severidade. Crises leves são usualmente tratadas com analgésicos simples, AINH com ou sem metoclopramida, e isometepteno. Crises moderadas a severas respondem melhor a agonistas 5-HT1, que incluem a ergotamina, DHE, e os triptanos. A escolha da droga depende de vários fatores, incluindo o tempo de desenvolvimento da crise, sintomas associados e severidade da dor. Nas crises de desenvolvimento rápido, tais como no "cluster", enxaqueca explosiva e enxaqueca noturna severa, o sumatriptano injetável é a droga de escolha. O sumatriptano nasal é também de rápido início de ação, podendo ser considerado de escolha nestas situações. Formas orais em geral levam mais tempo para agir, contudo, sumatriptano, rizatriptano e zolmitriptano têm mostrado efeito significativo em 1 hora. Alguns pacientes precisam dispor de mais de uma droga para suas crises, e eles podem escolher qual a mais adequada para cada uma delas. Crises extremamente severas, particularmente em serviços de emergência, podem ser tratadas com DHE EV, proclorperazina ou metoclopramida EV. A resposta à DHE EV é de 80%. Aqueles que não toleram a DHE ou aqueles com contra-indicação podem usar um antagonista da dopamina, como perclorperazina ou clorpromazina EV, droperidol ou difenidramina EV.

Tabela 1 - crises leves:

Analgésicos simples
AINH
Isometepteno
(Podendo acrescentar metoclopramida para reduzir náuseas e melhorar a absorção)

Tabela 2 - crises moderadas:

AINH
Isometepteno
Ergotamina oral, nasal
Sumatriptano oral, nasal
Zolmitriptano oral
Naratriptano oral
Rizatriptano oral, RPD
DHE nasal
(Metoclopramida pode ser associada a agentes orais)

Tabela 3 - crises severas:

Ergotamina retal com ou sem antiemético
Sumatriptano injetável, nasal, oral
Zolmitriptano oral
Naratriptano oral
Rizatriptano oral, RPD
DHE injetável (IM), nasal

Tabela 4 - crises extremamente severas:

Ketorolac IM (60mg)
DHE EV com metoclopramida
Antagonistas dopaminérgicos
Opióides

Opióides no tratamento da enxaqueca

Os opióides não têm vez no manejo rotineiro das enxaquecas. Mesmo assim podem ser usados, quando os agonistas 5-HT1 forem totalmente ineficazes ou contra-indicados, como nos pacientes com cardiopatia isquêmica. Misturando opióides com DHE ou triptanos ocorre anulação do efeito destes.

Profilaxia da enxaqueca

As metas da profilaxia incluem: 1) redução da freqüência e intensidade das crises, 2) tornar as crises mais responsivas ao tratamento agudo, e 3) melhorar a qualidade de vida do paciente. Existe ampla evidência clínica sugerindo que existe uma hiperexcitabilidade neuronal nos pacientes com enxaqueca. Existem observações bioquímicas e neurofisiológicas sugerindo que a mobilização de serotonina (5-HT) pode precipitar crises de enxaqueca. Muitos dos medicamentos profiláticos têm alguma influência nos sintomas serotoninérgicos centrais. Drogas que reduzem a freqüência e severidade das crises de enxaqueca podem ter efeitos centrais que reduzem a ativação dos geradores de enxaqueca, diminuem a hiperexcitabilidade neuronal central, elevam o limiar para depressão alastrante cortical e reforçam a antinocicepção central. Os efeitos centrais das drogas profiláticas podem envolver um ou mais dos seguintes mecanismos: antagonismo 5-HT2, regulação dos canais iônicos voltagem dependentes, modulação de neurotransmissores centrais, reforço da inibição gabaérgica, e alteração do metabolismo oxidativo neuronal. As indicações para tratamento profilático incluem: 1) duas ou mais crises por mês, com incapacidade durando três ou mais dias, 2) contra-indicação ou ineficácia das drogas agudas, 3) o uso de drogas agudas por mais de duas vezes por semana, ou 4) circunstâncias especiais, como enxaqueca hemiplégica ou crises raras produtoras de risco de dano neurológico permanente. Os fatores que influenciam na escolha da droga profilática dependem do perfil do paciente, incluindo: 1) freqüência e severidade das crises, 2) incapacidade, 3) impacto na qualidade de vida, 4) comorbidade, 5) eficácia da droga, e 6) efeitos colaterais e taxa risco/benefício. Medicamentos que prejudicam a efetividade da profilaxia incluem os analgésicos, excesso de ergotamina, excesso de agonista 5-HT1, anticoncepcional oral, drogas vasodilatadoras (nitroglicerina e nifedipina, p.e.). Motivos para falha na profilaxia incluem erro diagnóstico, não reconhecimento de comorbidades, dosagem inadequada do medicamento, expectativas irreais e má aderência.

Considerações práticas na farmacoterapia profilática

1) É extremamente importante começar com doses pequenas da droga profilática e depois aumentá-las progressivamente, melhorando assim sua tolerabilidade. Escolher a droga mais eficaz e com menos efeitos colaterais. Doses elevadas no primeiro dia de tratamento podem provocar grande efeito colateral, levando o paciente a abandonar o mesmo. Isto é particularmente verdadeiro para a amitriptilina.

2) Realizar um ensaio com dose ótima por pelo menos três meses antes de considerar uma droga ineficaz.

3) Retirar a medicação lentamente. Isto é particularmente importante com betabloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio e inibidores da recaptação da serotonina. Se as crises estão bem controladas, um período de férias de drogas pode ser programado. Muitos pacientes continuam com bom resultado após a descontinuidade do tratamento.

4) Alguns pacientes necessitam de associações de drogas. As interações medicamentosas devem ser consideradas.

As medidas necessárias antes do tratamento profilático incluem a identificação de comorbidade, tal como depressão, ataques de pânico, ansiedade, doença bipolar, coronariopatia, hipertensão e epilepsia. A possibilidade de efeito rebote das drogas deve ser lembrada. Os pacientes com esta complicação requerem desintoxicação. Combinar sempre abordagens farmacológicas e não farmacológica, incluindo ajustes na dieta, identificação e evitamento de gatilhos, encorajamento de exercícios físicos e técnicas de relaxamento. Biofeedback e aconselhamento comportamental podem ser particularmente úteis. Contracepção adequada em mulheres férteis é extremamente importante.

Duração do tratamento

Não existem regras para determinar a duração do tratamento. Geralmente é de 6 meses. É muito importante que o paciente entenda que as drogas profiláticas levam duas ou mais semanas para provocarem os resultados esperados. Alguns pacientes precisam voltar ao tratamento após férias do mesmo, e alguns necessitam tratamento contínuo, sem férias.

Taquifilaxia na terapia profilática

A experiência clínica mostra que a taquifilaxia torna-se um problema com o uso prolongado das drogas profiláticas. Mesmo medicamentos muito eficazes, como a metisergida, podem produzir taquifilaxia. Por isso, é importante monitorar o paciente e trocar as drogas quando necessário. Além disso, uma estimativa do sucesso do tratamento profilático é difícil, pois devemos considerar: 1) a possibilidade de melhora espontânea da enxaqueca, 2) ciclos de melhora imprevisíveis em alguns pacientes, e 3) alta resposta placebo.

Medicações de uso corrente na profilaxia da enxaqueca:

Bloqueadores betadrenérgicos: propranolol, timolol, metoprolol, nadolol

Antidepressivos tricíclicos (ATC): amitriptilina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, desipramina, imipramina

Inibidores da recaptação da serotonina (ISRS)*

Bloqueadores de canal de cálcio: verapamil, flunarizina, diltiazem

Antagonistas 5-HT2: metisergida, ciproheptadina, pizotifeno

AINH: naproxeno sódico

Drogas anticonvulsivantes: valproato de sódio, gabapentina

Reposição de magnésio

Miscelânea, como: clonidina, papaverina, riboflavina

* ISRS: todos dentre estes são usados como adjuntivos no tratamento de pacientes com cefaléia crônica, não tendo demonstrado efeito antienxaqueca quando isolados.

Bloqueadores betadrenérgicos

A base biológica do efeito dos betabloqueadores na enxaqueca pode incluir antagonismo 5-HT2b, redução da amplitude do contingente de variação negativa e bloqueio da atividade do óxido nítrico. A eficácia clínica dos betabloqueadores não está relacionada com sua capacidade de penetrar no SNC, propriedades estabilizadoras de membrana, propriedades de bloqueio 5-HT2 e seletividade beta. Os betabloqueadores são particularmente eficazes em pacientes com enxaqueca associada com estresse e hipertensão. A propriedade antiansiedade dos betabloqueadores ajuda neste sentido. Todos betabloqueadores podem causar fadiga, depressão, distúrbio da memória, impotência masculina e hipotensão ortostática e estão contra-indicados para pacientes com asma ou insuficiência cardíaca congestiva. É prudente não usar betabloqueadores em pacientes com depressão ou baixa energia.

Antidepressivos

Antidepressivos tricíclicos (ADT)

Os antidepressivos, particularmente os ADT, são amplamente utilizados no tratamento da enxaqueca e da cefaléia tensional. A amitriptilina é provavelmente o mais comumente usado. A base biológica inclui modulação da 5-HT e da norepinefrina. Experimentalmente, a amitriptilina mostrou inibir a ativação neuronal trigeminal. O efeito antidepressivo ajuda no tratamento, embora esteja desvinculado do efeito antienxaquecoso. ADT são particularmente eficazes em pacientes com crises freqüentes, enxaqueca com overdose de medicamentos, enxaqueca com insônia, associação enxaqueca-cefaléia tensional, cefaléia crônica diária e enxaqueca com depressão. Associações de ADT, particularmente amitriptilina com betabloqueadores, é um caminho prático para tratar pacientes com cefaléias freqüentes, especialmente aqueles com depressão, estresse, ansiedade e distúrbio do sono associados.

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS)

Em um estudo, a fluoxetina não se mostrou mais eficaz do que o placebo na profilaxia da enxaqueca. O mesmo estudo mostrou que ela é útil no tratamento da cefaléia crônica diária. Contudo, os ISRS são amplamente utilizados em pacientes com enxaqueca, particularmente em virtude da depressão em comorbidade. A venlafaxina, o primeiro inibidor da recaptação da serotonina e da norepinefrina, pode ser eficaz na profilaxia da enxaqueca, mas isto não está comprovado. A nefazodona, com antagonismo 5-HT2 central, com benefícios sobre a depressão e sobre a ansiedade, pode ser útil na profilaxia da enxaqueca. Estudos para comprovação estão em andamento.

Medicações gabaérgicas

Comumente, existe um balanço entre a inibição gabaérgica e a excitação mediada por aminoácido no SNC. Nos enxaquecosos, é possível que aja uma desinibição, provocada por inibição gabaérgica reduzida, resultando em excitabilidade neuronal central aumentada. Esta situação é semelhante à vista nas epilepsias.

Valproato

Existem dois locais de ação do valproato que resultam na redução da intensidade e freqüência das crises de enxaqueca. A ação central inclui elevação dos níveis de GABA, redução da taxa de disparo das células serotoninérgicas na rafe dorsal e redução da ativação do nucleus caudalis trigeminal. Os efeitos periféricos incluem redução da inflamação neurogênica no sistema vascular trigeminal, mediada por agonismo GABA-ª . O valproato tem-se mostrado eficaz. O efeito colateral inicial mais comum é náusea e/ou vômito, mas desaparece com a continuidade do tratamento. Outros efeitos colaterais são tremor, aumento de peso, astenia e perda de cabelos. Hepatite e outras desordens hepáticas são contra-indicações para seu uso. Controle trimestral das enzimas hepáticas é medida prudente quando se usa valproato. Está contra-indicado durante a gravidez. A interação do valproato com barbitúricos não deve ser esquecida. Enquanto os betabloqueadores continuam como primeira escolha de forma genérica, o valproato deve ser a primeira escolha quando os betabloqueadores estiverem contra-indicados. Os betabloqueadores produzem depressão em alguns pacientes, o que pode mudar o esquema para valproato. Pacientes enxaquecosos que estejam em imunoterapia para alergia, não devem usar betabloqueadores concomitantemente, o que também pode mudar o esquema para valproato. Betabloqueadores reduzem a tolerância a exercícios naqueles que se exercitam regularmente. O valproato não tem ação sobre tolerância a exercícios. Quando existe comorbidade com epilepsia, ou doença bipolar, o valproato deve ser a primeira escolha de tratamento.

Gabapentina

A gabapentina mostrou-se eficaz na profilaxia da enxaqueca, em estudo randomizado duplo-cego. Eleva os níveis de GABA no cérebro, mas o mecanismo preciso não é conhecido. Mostrou eficácia também na enxaqueca transformada. Tem baixo perfil de efeitos colaterais. Uma desvantagem é seu alto custo.

Antagonistas 5-HT2

A metisergida continua sendo um dos agentes mais eficazes na profilaxia da enxaqueca. Contudo, seus potenciais efeitos colaterais fazem seu uso pouco atraente. Pode causar ganho de peso e edema periférico. Com mais de 6 meses de uso, pode ocorrer fibrose retroperitoneal, pleuropericárdica e subendocárdica. Esta complicação é rara e parece ser idiossincrásica. Raramente descritos: constrição de vasos maiores, fibrose vascular mesentérica, e infarto vesical pequeno. Uso em conjunto com outros alcalóides do ergot, bloqueadores betadrenérgicos, dopamina, eritromicina, ou troleandomicina, pode aumentar o risco de espasmo ou oclusão arterial. A metisergida deve ficar reservada para enxaqueca severa e refratária. Muitos médicos recomendam intervalos de 4 semanas a cada 6 meses de uso, mas existe dúvida se isto é eficaz. Realizar sempre exames periódicos para reações fibróticas, incluindo R-X de tórax, ecocardiograma, tomografia computadorizada de abdômen.

Ciproheptadina

A ciproheptadina parece ser uma droga muito eficaz na profilaxia da enxaqueca em crianças, sendo possivelmente a droga de escolha. Não tem efeitos colaterais maiores, exceto por aumento do apetite e leve sonolência.

Bloqueadores de canal de cálcio

O bloqueador de canal de cálcio mais comumente usado na profilaxia de cefaléias, nos Estados Unidos, é o verapamil. Contudo, ele tem menor eficácia do que a flunarizina. É bem tolerada, podendo ser usada por longos períodos. É a droga de escolha na profilaxia do "cluster". Pacientes com aura prolongada podem se beneficiar do verapamil. É especialmente útil em pacientes com hipertensão associada, ou quando existe contra-indicação para uso de betabloqueadores, como na asma ou doença de Raynaud. É interessante notar que muitos dos agentes profiláticos para enxaqueca têm efeito sobre os canais iônicos voltagem-dependentes, particularmente os canais de cálcio. O desenvolvimento de antagonistas específicos melhorarão a profilaxia da enxaqueca.

AINH

O naproxeno e o ácido flufenâmico têm eficácia clínica menor do que os betabloqueadores, valproato ou metisergida, e seus potenciais efeitos colaterais (gastrointestinal e renal) tornam-nos inadequados para uso prolongado. Contudo, para profilaxia breve, particularmente na enxaqueca menstrual, podem ser bastante eficazes. Os AINH têm múltiplos mecanismos de ação, incluindo inibição de prostaglandina, redução da inflamação neurogênica perivascular, e influência sobre a neurotransmissão serotoninérgica central. Não há correlação com sua capacidade antiagregante plaquetária.

Miscelânea

Magnésio

Mesmo que uma deficiência de magnésio no cérebro esteja implicada na fisiopatologia da enxaqueca, não existem provas de que sua reposição tenha benefício em sua profilaxia.

Riboflavina

Baseado na consideração teórica de possível alteração no metabolismo energético mitocondrial na enxaqueca, e na estreita ligação entre MELAS e enxaqueca, altas doses de riboflavina (vitamina B2) foram estudadas e mostraram reduzir a freqüência das crises de enxaqueca, na dose de 200mg BID.

Escalonamento da profilaxia da enxaqueca

O tratamento contínuo diário, com medicamentos profiláticos, é necessário quando as crises são freqüentes e quando associadas com cefaléia tensional intercrítica. Pacientes com enxaqueca menstrual severa, ou aqueles com enxaqueca quando em grandes altitudes, podem requerer profilaxia por curtos períodos. Na enxaqueca menstrual, a medicação é usualmente iniciada 2 ou 3 dias antes da menstruação e continuada durante ela. Profilaxia episódica pode ser instituída quando existe um gatilho conhecido para as crises. Por exemplo, na cefaléia induzida por esforço e na cefaléia ligada à atividade sexual.

O papel da comorbidade na profilaxia da enxaqueca

A presença de comorbidade pode oportunizar ou limitar certos tratamentos.

Comorbidade e oportunização terapêutica:

Enxaqueca + hipertensão = usar betabloqueadores

Enxaqueca + angina = usar bloqueadores de canal de cálcio

Enxaqueca + estresse = usar betabloqueadores

Enxaqueca + depressão = usar ADT e ISRS

Enxaqueca + insonia = usar ADT

Enxaqueca + baixo peso = usar ADT

Enxaqueca + epilepsia= usar valproato

Enxaqueca + mania = usar valproato

Comorbidade e limitação terapêutica:

Enxaqueca + epilepsia = não usar ADT

Enxaqueca + depressão = não usar betabloqueadores

Enxaqueca + obesidade = não usar ADT

Limitações terapêuticas pelos efeitos colaterais:

Asma = não usar betabloqueadores

Idosos com cardiopatia = não usar ADT, bloqueadores de canal de cálcio, betabloqueadores

Atletas = não usar betabloqueadores

Profissões requerendo muita atenção = não usar betabloqueadores e ADT

Disfunção hepática = não usar valproato

Associação medicamentosa racional

Pode-se combinar um agente profilático primário para a enxaqueca com agentes compatíveis para tratar comorbidades, incluindo depressão, ansiedade, desordem de pânico, hipertensão e insônia.

As combinações de drogas são comumente usadas para pacientes com cefaléia refratária. Algumas combinações são sugeridas, como antidepressivos e betabloqueadores. Outras requerem mais cuidado, como betabloqueadores e bloqueadores de canal de cálcio. Outras são contra-indicadas, como inibidores da monoaminooxidase (IMAO) e ISRS.

Associações sugeridas:
Antidepressivos com: betabloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio, valproato, metisergida
Metisergida com : bloqueador de canal de cálcio ISRS com: ADT

Associações que requerem cuidado:
Betabloqueador com: bloqueador de canal de cálcio, metisergida
IMAO com : amitriptilina ou nortriptilina

Contra-indicações:
IMAO com: ISRS, maioria dos ADT (exceto os dois acima), carbamazepina

Uso de medicações agudas durante tratamento profilático

Mesmo que as drogas profiláticas reduzam as crises, elas podem ocorrer, ou crises de cefaléia tensional podem ocorrer. Em geral, o tratamento profilático torna a medicação aguda mais eficaz.

Metisergida, cuidar com: ergotamina, DHE, agonistas 5-HT1
IMAO, cuidar com: sumatriptano oral, zolmitriptano, rizatriptano
Não usar com meperidina.
Valproato, cuidar com: barbitúricos de ação curta
Propranolol, cuidar com: rizatriptano, zolmitriptano
Eritromicina, cuidar com: eletriptano